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自身免疫性多内分泌腺病综合征1型(polyglandular autoimmune syndrome type 1, PAS1),亦被称为自身免疫性多内分泌腺病-念珠菌病-外胚层营养不良(autoimmune polyendocrinopathy-candidiasis-ectoderm dystrophy, APECED)综合征，是一种罕见的常染色体隐性遗传病，由自身免疫调节基因(autoimmune regulator AIRE)突变导致[1,2]。该基因编码的蛋白在调节组织限制性外周抗原的表达和随后的自身反应性T细胞的阴性选择方面发挥重要作用[3]。PAS1型通常在儿童期或青春期早期发病，典型临床表现为慢性皮肤黏膜念珠菌病、甲状旁腺功能减退和原发性肾上腺皮质功能减退症(Addison病)[2,4]。
患者，男性，42岁，已婚，因反复四肢抽搐1个半月入院。2018年6月19日，无明显诱因下出现四肢抽搐，呼之不应，持续约40 min。至当地医院就诊，头颅CT示：颅内多发性钙化灶(图1)。予以控制抽搐等对症治疗后症状缓解。2018年6月20日晨，四肢抽搐再次发作，伴意识不清，口吐少量白沫，持续15 min，查血清钙1.62 mmol/L，予补钙等对症治疗后缓解，之后症状仍反复发作。甲状腺、甲状旁腺及颈部淋巴结超声未见明显异常。2018年6月21日，患者出现昏迷，呼吸不稳，指脉氧及血压下降，予气管插管、呼吸机辅助通气、维持生命体征等对症治疗。2018年6月25日，头颅MRI＋增强示：两侧额顶叶、侧脑室旁、基底节区、小脑齿状核多发异常信号，考虑代谢性脑病可能大。脑电图：未见明显的痫性波。复查：血清钙1.92 mmol/L，甲状旁腺激素0 pg/ml。脑脊液检查：白细胞计数12个/μl，糖2.95 mmol/L，氯化物111.3 mmol/L，蛋白定量0.74 g/L。给予泼尼松龙、葡萄糖酸钙及罗盖全补钙、鲁米那控制抽搐等对症支持治疗，疗效欠佳，意识处于昏迷状态，伴有反复的四肢抽搐。2018年8月1日，以"代谢性脑病"收入上海交通大学医学院附属瑞金医院治疗。
既往史：有口腔真菌感染史(具体不详)，无颈部手术史。平时体质较差，容易感冒，经常有疲倦乏力症状。2013年双角膜手术史(具体不详)。育有1子1女，家属代诉平时有性腺功能减退表现。否认家族性遗传病史，否认父母近亲结婚史。
入院查体：体温37.0℃，脉搏114次/分，呼吸28次/分，血压140/80 mmHg，浅昏迷状态，体型消瘦，双肺呼吸音粗，可闻及干湿性啰音，心率114次/分，律齐，未闻及杂音，双侧瞳孔等大等圆，直径约3.5 mm，对光反射存在，双侧鼻唇沟对称，张口伸舌不合作。脱发，双足可见斑秃样皮肤改变及色素沉着、灰指甲。四肢肌张力增高，四肢腱反射(＋)，双侧病理征(－)，脑膜刺激征(－)。
辅助检查：促肾上腺皮质激素(ACTH)904.01↑pg/ml、甲状旁腺激素(PTH) 0.1↓pg/ml。血皮质醇1.91↓μg/dl。尿游离皮质醇：尿游离皮质醇超线性(参考值：21～111 μg/24 h尿)，24 h尿量2 400 ml。血糖2.47↓mmol/L，白蛋白24↓g/L，血清钠133↓mmol/L，血清钾3.68 mmol/L，血清氯94↓mmol/L，血清钙1.41↓mmol/L，血清磷2.49↑mmol/L，血清镁0.80 mmol/L。甲状腺功能：三碘甲腺原氨酸(T3)1.00 nmol/L，甲状腺素(T4)42.13↓nmol/L，游离三碘甲腺原氨酸(FT3) 2.83 pmol/L，游离甲状腺素(FT4)8.34↓pmol/L，促甲状腺素(TSH)3.940 0 μIU/ml，甲状腺球蛋白抗体(TGAb)13.92↑IU/ml，反三碘甲腺原氨酸(rT3)58.95 ng/dl，甲状腺球蛋白8.870 ng/ml，甲状腺过氧化物酶抗(TPOAb)63.06↑IU/ml。降钙素(CT)0.42 pg/ml、25-羟基维生素D(25-OH-VitD)115.00 nmol/L、生长激素(GH)1.045 ng/ml。性激素：黄体生成素(LH)5.70 mIU/ml，卵泡刺激素(FSH)4.04 mIU/ml，催乳素(PRL)1.87 ng/ml，雌二醇(E2)30.00 pg/ml，孕酮(P)<0.1 ng/ml，睾酮(T)0.39↓ng/ml。24 h尿电解质：尿钠226.8 mmol/24 h，尿钾34.02↓mmol/24 h，尿氯217.8 mmol/24 h，尿量1 800 ml/24 h。骨钙素(OC)8.4 ng/ml。痰培养：鲍曼不动杆菌(＋)。
基因检测：采用二代测序的检测方法对先证者进行全外显子测序，发现患者存在AIRE基因纯合突变c.415C>T(p.R139X)，Sanger测序进行验证(图1)。对先证者及家系成员进行该突变位点进行共分离验证：Ⅰ1，Ⅰ2、Ⅱ4，Ⅲ1和Ⅲ2均携带该位点的杂合变异；Ⅱ1和Ⅱ3未检测到该变异。该位点突变导致编码的氨基酸提前终止，产生截短及功能异常的蛋白；在正常人群数据库的频率较低(0.000 02)，软件预测为致病；既往该位点突变有相关文献报道，均表现为甲状旁腺功能减退，原发性肾上腺皮质功能不全等[5,6]；且符合常染色体隐性遗传方式，因此根据ACMG指南和标准，该位点变异可评估为"致病"(pathogenic)[7]。
诊断：总结先证者的临床特点：(1)患者，男性，42岁；(2)主诉：反复四肢抽搐1个半月；(3)既往有口腔真菌感染史，双足可见斑秃样皮肤改变及色素沉着、灰指甲，提示存在自身免疫性皮肤黏膜改变；(4)低血糖、低血压、低血皮质醇、低血钠、高ACTH，提示存在原发性肾上腺皮质功能减退症；(5)低血钙、低PTH，提示存在原发性甲状旁腺功能减退症；(6)睾酮水平低下，提示存在性腺功能减退；(7)头颅CT和磁共振提示颅内多发性对称性钙化灶(以双侧基底节明显)；(8)AIRE基因纯合突变c.415C>T(p.R139X)。最终确诊为：自身免疫性多内分泌腺病综合征1型(PAS1型)。
自身免疫性多发内分泌腺病综合征Ⅰ型(PAS1型)是一类罕见的由自身免疫引起的至少累及两个以上内分泌腺体的综合症，由AIRE基因纯合或复合杂合突变导致。PAS1型临床表现为慢性皮肤黏膜念珠菌病、甲状旁腺功能减退和原发性肾上腺皮质功能减退症(Addison病)，三者中存在二者即可诊断为PAS1型[2,4]。PAS1型最早出现的临床表现通常为慢性皮肤黏膜念珠菌病或甲状旁腺功能减退症，多于儿童期或青春期早期发病[2,4,8]。甲状旁腺功能减退症急性期表现由急性低钙血症所致，表现为手足搐搦，症状较轻时表现为手足感觉异常、肌肉痉挛；严重时有手足痉挛、喉痉挛以及局灶性或全面性癫痫发作。而部分患者即使有严重低钙血症，也无神经肌肉症状。无论病因为何，急性低钙血症的症状与体征都类似，但部分特征是慢性甲状旁腺功能减退所特有的，即基底节钙化及外胚层表现。基底节钙化是长期甲状旁腺功能减退的表现[9]。部分基底节钙化患者可有帕金森综合征、肌张力障碍等表现[10]。少数患者在接受维生素D及补钙治疗后，锥体外系症状稍改善。外胚层表现：慢性低钙血症患者表现为皮肤干燥、浮肿且粗糙，还可表现为毛发粗糙、稀疏伴斑秃，以及具有特征性横沟的脆甲症[2]。这些异常表现与低钙血症的病程长短及严重程度有关，在血钙上升至正常后可逆转。念珠菌病仅发生于原发性甲状旁腺功能减退患者，通常累及口腔、指(趾)甲、皮肤及胃肠道[2]，与细胞免疫缺陷有关，纠正低钙血症后仍持续存在。肾上腺皮质功能减退症常较晚发生[11,12]，在症状充分表现时的诊断通常是明确的。然而，该病通常是隐匿起病，症状逐渐出现，且主诉症状和体征多数为非特异性的。因此，疾病早期可能很难诊断，会导致诊断长时间延迟。Addison病也有特异性的症状和体征：嗜盐，皮肤色素沉着[13]，非特异性表现包括：恶心，呕吐，腹痛，进展性疲倦，体重减轻等。PSA1其他表现可包括慢性腹泻，脱发，白癜风，自身免疫性肝炎，角膜炎，胰岛素依赖型糖尿病，原发性性腺功能减退症等[2,4,14,15]。然而，该病临床表现存在复杂的表型和显著的个体差异，个别病例存在非典型表现，即发病年龄偏晚，起病隐匿，或早期单一内分泌腺体受累，而无其他腺体受累的征象或异常的检测指标[16,17]，容易漏诊或误诊。
本例患者平时体质较差，容易感冒，经常有疲倦乏力症状，考虑为Addison病早期隐匿的部分非特异性表现。但一直无明确的低钙、低血糖发作史，且无出生后明显皮肤感染、低钙抽搐等症状。概而言之，该例患者，发病偏晚，隐匿起病，出生后、幼年期及青春期无明显的多腺体功能不全的临床表现，疾病早期很难诊断。可能与疾病早发症状不典型，或疾病进展快慢不一，或早期对疾病认识不足，未引起重视而延迟诊断。另外，与既往报道的非典型表现患者相比，此例患者主要为首发症状偏晚，病情进展迅速，根据病史描述无法确定"三联征"出现的先后顺序。生化检测方面，该患者反复低钙高磷，PTH降低等提示甲状旁腺功能减退；ACTH显著增高，血皮质醇降低，尿皮质醇"超线性"(尿皮质醇无法测出，在此例提示肾上腺皮质分泌功能严重受累)。无论临床还是生化指标均符合PAS1典型表现。最终，基因检测证实了诊断。本例患者为纯合无义突变(c.415C>T p．R139X)，而其父母为杂合变异的携带者，符合该病常染色体隐性遗传模式。既往有相同突变位点的家系报道，均表现为典型PAS1表现[5,6]。该突变引起截短蛋白的表达，可能由于功能蛋白的缺失而最终致病。
PAS1型的致病基因AIRE位于21q22.3，含14个外显子，编码一种可能为转录因子的蛋白[18]，在调节胸腺髓质上皮细胞及自身反应性T细胞中组织限制性抗原的表达，及免疫耐受的维持方面有重要作用[3,19]。AIRE致病性突变可影响胸腺自身反应性T细胞的清除，从而诱发自身免疫性疾病。目前全世界已报道的APS1病例约400多例，伊朗犹太人发病率最高(1/9 000)，其次为以东欧和北欧人为著的欧洲地区(1/130 000-1/80 000)[2,5]。我国该病罕见，目前仅有10余例报道[20]。AIRE常见的突变类型包括无义突变，错义突变，小片段插入或缺失，剪切位点突变等[21]。且在特殊人群中存在以某一突变为"热点"突变，如芬兰人(p.R257X)、撒丁人(p.R139X)和伊朗犹太人(p.Y85C)[4,14,22]。
PAS1型是一进展性的遗传性疾病，总的死亡率在不断增加，而疾病进程变化不一，预期寿命可能与疾病的严重程度及外界因素相关[15]。第一症状出现越早，发生多种合并症的可能性越大。本例患者发病稍晚，病程进展较快，预后不良，可能与潜伏期偏长，疾病爆破式发展有关。目前尚无特效根治方法，主要对症支持治疗[15]。一方面，可使用激素替代治疗肾上腺皮质功能减退症，注意有无明显皮质功能危象表现，注意监测血糖、电解质。另一方面，针对甲状旁腺功能减退症，目标即控制手足抽搐症状，血钙维持于正常低限范围(2.0～2.1 mmol/L)即可，以避免医源性肾结石形成。如有低钙抽搐，出现气道痉挛，立即予缓慢静推葡萄糖酸钙注射液以控制症状。本例患者入院后出现反复低钙抽搐，合并低血压，给予静脉葡萄糖酸钙及口服罗盖全、碳酸钙D3片补钙；丙戊酸钠及开浦兰控制抽搐；多巴胺及间羟胺升压治疗。针对肾上腺功能不全，给予氢化可的松50 mg Bid替代治疗；并积极进行抗感染、纠正低蛋白血症等对症支持治疗。后因家属自愿放弃继续治疗，自动出院。回家后2周左右患者因严重感染及呼吸衰竭去世。PAS1呈常染色体隐性遗传，应留意早期非典型表现，临床高度怀疑该病时，均应筛查相关抗体[15]，及早进行基因检测有助于早期诊断及干预治疗，针对已确诊患者均需进行详细的家系调查。未来研究应致力于该病详尽的致病机理及探索有效的治疗方法，尤其在免疫调节疗法方面[23]，希望能够有效阻止或逆转APS1自身免疫表现。
所有作者均声明不存在利益冲突
