世界范围内糖尿病发病率居高不下。糖尿病酮症酸中毒的临床表现、诊断和治疗是内分泌医生必须掌握的重要知识。随着新药的研发应用以及胰岛素皮下注射方法应用合理性等多方面的共同影响，对于一个糖尿病酮症酸中毒患者的病因鉴别往往需要考虑更多的方面。传统来说，1型糖尿病有发生DKA的倾向，2型糖尿病诱发DKA发生的主要原因包括急性感染、胰岛素治疗中断或不足、饮食不当、胃肠道疾病及严重应激情况等，通常情况下临床检查提示患者血糖多为16.7～33.3 mmol/L，有时可达更高，尿酮体阳性，血二氧化碳结合力以及血pH值降低，这也是临床上判断酮症酸中毒的依据。但下面的2例患者发生DKA的原因存在多面性：应用了钠-葡萄糖协同转运蛋白(SGLT-2)抑制剂(SGLT-2i)达格列净，且发生DKA时血糖水平均低于11.1 mmol/L，C肽水平提示胰岛功能差。本文将围绕2例病例，详细探讨其发生原因以及相关注意事项。

案例1：患者女性，49岁，糖尿病病程5年，因血糖控制不佳入院。降糖方案为"门冬胰岛素注射液，皮下注射，7 IU/三餐前；甘精胰岛素注射液，皮下注射，16 IU/睡前"。入院后查糖化血红蛋白10.6%，体重指数(BMI)28.3 kg/m²，腰围85.3 cm。入院后因血糖波动较大，空腹血清C肽水平0.08 ng/ml，考虑成人迟发型自身免疫型糖尿病(LADA)可能。患者腹型肥胖、运动较少，为减少胰岛素用量、减少血糖波动，与患者充分沟通后，加用"达格列净10 mg，qd，口服"，逐步将三餐前门冬胰岛素减量至4 IU，甘精胰岛素减至10 IU。在院血糖监测提示空腹血糖控制在6～8 mmol/L，餐后2 h波动在7～9 mmol/L。患者入院1周后行妇科超声，提示左附件区多发囊性包块，请妇科会诊后，考虑病理性肿物。手术指征明确，拟转入妇科行腹腔镜下左侧附件切除＋右侧输卵管切除术＋盆腔粘连松解。因手术原因，患者于手术前1天(24 h)起禁食，停用达格列净及餐前胰岛素；手术顺利。但术后第2天，患者低热，体温37.5℃，主诉恶心，乏力，食欲、睡眠差等不适，无下腹胀痛、切口红肿、呕吐等，急查血气：pH 7.15，血糖10.16 mmol/L；血常规：白细胞15.13×10⁹/L，中性粒细胞8.6×10⁹/L；尿常规：尿酮体，明确糖尿病酮症酸中毒，再次转入我科，按酮症酸中毒补液、降糖联合抗感染治疗，病情逐步好转。患者发生DKA时，血糖波动在10 mmol/L。回顾并复查患者空腹血清C肽水平低至0.07～0.08 ng/ml，胰岛功能差。

案例2：患者男性，55岁，于2000年诊断为2型糖尿病，2004年因血糖控制不理想开始皮下注射胰岛素，2015年因血糖波动大，考虑LADA可能，后调整为胰岛素泵(赖脯胰岛素)联合盐酸二甲双胍片(格华止)500 mg，tid，口服。DKA发病5天前未经医嘱，自行开始加用达格列净10 mg，qd，口服，并逐渐减少胰岛素用量，血糖控制良好。发病前一日因泵内胰岛素量不足，睡前自行停用胰岛素泵，晨起后出现恶心、呕吐，呕吐物为胃内容物，伴头晕、乏力，无晕厥、胸闷、胸痛，测血糖8.9 mmol/L。入院后急查血气pH 7.12，尿酮体，血糖10.37 mmol/L，诊断"糖尿病酮症酸中毒"，立即停用达格列净，按酮症酸中毒治疗规范进行治疗。治疗24 h后复查尿酮体消除，治疗48 h酸中毒纠正后，查空腹C肽水平0.09 ng/dl。此后恢复原有降糖方案。

以上2例病例中，均应用了SGLT-2i类药物联合胰岛素降糖，因此在判断酮症酸中毒后，第一时间考虑是否为SGLT-2i相关的酮症酸中毒，但通过对病程的追溯，我们意识到这2例DKA的发生提示给我们很多临床思考。首先看第1例患者：患者中年女性，糖尿病病程较短，但因当地医疗条件，于诊断初期即开始每日4针胰岛素治疗，入院后糖化血红蛋白水平提示血糖控制非常差(10.6%)，结合患者腹型肥胖明显、BMI水平高，初诊考虑2型糖尿病可能性更大，但通过后期C肽水平的测量以及在院期间血糖波动水平较大等特点，不能排除LADA的可能性。第2例患者初诊断同样为2型糖尿病，早期口服降糖药物，4年后改用胰岛素皮下注射，且因血糖波动较大，回顾病史后同样考虑LADA可能。2例病例中涉及了二甲双胍和达格列净两种口服药，使用是否合适呢？

对于1型糖尿病或LADA诊断明确的患者，治疗方案明确是以胰岛素为基石构建的。口服降糖药物盐酸二甲双胍片(格华止)在适应症中获批1型糖尿病与胰岛素合用降糖，因临床应用时间长，是一类适应症、不良反应较为明确的药物。其能够帮助1型糖尿病患者减少胰岛素用量，但长期观察并不能降低1型糖尿病患者糖化血红蛋白水平，其心血管获益有争议，综合来看可适用于超重或肥胖的1型糖尿病患者^[1]。α-糖苷酶抑制剂代表药物阿卡波糖暂未获批1型糖尿病的适应证，目前因全球范围饮食模式不同，大型RCT研究结果不一致，考虑到中国患者饮食结构，餐后血糖波动大的1型糖尿病患者可以考虑阿卡波糖辅助降糖^[2]。

与传统降糖药物降糖机制截然不同的SGLT-2i具有心衰住院/心血管死亡风险的获益，但是任何药物都可能发生药物相关的一系列不良反应^[3]，其中最为突出的一类不良反应应属SGLT-2i相关的酮症酸中毒^[4]。2017年，Monami等^[5]发表的一篇meta分析，通过总结72篇随机对照试验，认为没有明确指标证明SGLT-2i增加DKA的发生。但是临床试验中的低发生率并不能完全代表真实世界的用药经验，因为很明显大部分SGLT-2i相关DKA的报道来源于案例报道。那么在哪些人群更容易发生DKA呢？1型糖尿病患者可不可以应用呢？

首先是胰岛素缺乏、需要应用外源性胰岛素的患者，比如LADA、1型糖尿病、病程长的2型糖尿病^[6]。SGLT-2i现被认为可以通过多种机制增加DKA的风险：(1)降低胰岛素分泌并促进胰升糖素分泌；(2)增加游离脂肪酸氧化；(3)降低肾脏的酮体清除率；(4)降低血容量。在患者自身胰岛素分泌不足的情况下，由于没有足量的外源性胰岛素摄入，机体不能满足自身代谢，进而增加了酮症酸中毒的发生概率，而降低肾糖阈这种降糖方式呈现出的血糖水平有时就会遮掩酮症酸中毒的部分临床特点，即血糖水平正常的酮症酸中毒。在我们分享的案例中，2位患者均接受了外源性胰岛素治疗，且空腹C肽水平低，提示胰岛功能差，自身胰岛素分泌不足，不能排除LADA的可能性。伴随新型降糖药物的普及，SGLT-2i类药物能否用于1型糖尿病的治疗，是否增加不良反应的发生，一直是讨论的热点，DEPICT-2试验纳入了813例1型糖尿病患者随访6个月后，10 mg达格列净组DKA发生率为2.2%，5 mg组为2.6%，大多数发生事件为轻至中度，原因最可能为胰岛素剂量的缺失和泵的故障。需要注意的是，DEPICT-2中DKA水平较轻是基于诊疗及时的基础上。2018年3月欧洲药品管理局(EMA)受理了达格列净的上市许可变更申请(MAV)，寻求批准作为1型糖尿病胰岛素治疗的口服补充疗法。但由于在SGLT-2i类药物的使用说明书上仍未获批1型糖尿病的适应症，因此综合考虑上述病例，使用达格列净辅助降糖有所不妥，但不能否认达格列净应用后患者血糖控制水平的明显改善，这也与DEPICT-2试验结果吻合。AACE/ACE建议^[6]在1型糖尿病用药时，初期使用低剂量SGLT-2i，不进行胰岛素的常规减量，针对个体调整胰岛素剂量，维持碳水化合物摄入。对于一种药物的使用需要权衡利弊，当胰岛功能较差的患者伴血糖较难控制平稳或心血管危险因素较多时，可以谨慎选用该类药物。但在应用前应全面评估患者糖化血红蛋白、C肽水平等临床指标，用药前加强患者用药安全教育，充分说明，可签署知情同意；应用后注意复查血酮、尿酮水平，规避危险因素，及时停药等，这些措施均可以帮助我们更好地管理该类患者。

其次，服药过程中出现的应激状态也是因素之一，通常理解为诱因，几乎所有出现DKA的SGLT-2i使用者都伴有应激事件，包括碳水化合物摄入减少(长时间禁食、饥饿状态、胃肠炎)、应激状态(手术、运动过度、严重感染、心梗、卒中等)、胰岛功能较差患者停用或减量胰岛素、反调节激素(儿茶酚胺、胰升糖素、糖皮质激素)的快速增加、怀孕、酒精摄入等。不论是1型糖尿病还是2型糖尿病患者，以上应激状态下机体的基础代谢可由碳水化合物转变为脂肪氧化，进而增加酮体生成，加速酮症酸中毒的发生^[7,8]。针对这一点，AACE/ACE建议了如下几点^[6]：(1)择期手术、创伤性检查、剧烈活动前至少24h停用SGLT-2i；(2)避免停用或过量减少胰岛素剂量；(3)当遇到急诊手术或紧急应激事件，立即停药并予以适当的临床治疗；(4)血酮的测定更能准确反映机体是否存在酮症；(5)SGLT-2i使用者要避免摄入大量酒精和极低碳水化合物或生酮饮食。以上建议与诱发因素的预防密切相关。在我们的第1个案例中，患者择期妇科手术前1天停达格列净、停餐前胰岛素并禁食(24 h)，术后第1天即出现酮症酸中毒症状，但值得注意的是患者伴有术后低热、白细胞和中性粒细胞升高，不能排除感染或酮症酸中毒水电解质失衡导致，因此在该病例中合并禁食、手术、术后感染可能等多项应激因素。第2个患者则因胰岛素泵内无药，未及时更换或皮下注射胰岛素，第2天出现酮症酸中毒，其酮症酸中毒原因可归类为停用或减量胰岛素。考虑到2位患者发病时血糖均处于较低水平(低于11.1 mmol/L)，因此SGLT-2i是否参与其中也值得思考。目前临床上没有明确指标准确判断SGLT-2i相关的DKA与传统DKA，两者间最明显的鉴别点在于SGLT-2i可以引发血糖水平正常的酮症酸中毒(EDKA)，且在2型糖尿病患者中也可以出现。

联系这两例病例，结合临床表现和实验室结果均考虑LADA可能，因此我们考虑DKA的原因：首先其本身存在酮症酸中毒的倾向，其次通过不同途径(案例1为医院，案例2自行服用)应用达格列净，而SGLT-2i有潜在导致酮体增加的可能；第三，服药过程中未能避免应激因素。两者均表现为DKA发病时血糖水平不高，应该关注到SGLT-2i在其中的作用，同时考虑到SGLT-2i在1型糖尿病中应用的合理与不合理之处。对于临床上考虑1型糖尿病的患者，应完善胰岛自身抗体检查，必要时多个医院结果对比观察，同时完善随访，尤其是短期可以不依赖胰岛素的LADA患者。同时谨慎考虑SGLT-2i的应用，该类药物可以有效帮助1型糖尿病患者降低血糖波动，改善血脂、血压水平，对心血管、肾脏具有一定保护作用，但其潜在DKA等不良风险值得警惕^[7]，因其并未被批准用于1型糖尿病，因此临床应用需谨慎。此外病例1中术前24 h停用SGLT-2i类药物，但仍出现了DKA，提示停药24 h并不是万无一失的，尤其对于胰岛功能差的患者，应增加停药时间，综合评估患者状态。