糖尿病是威胁人类健康的主要慢性病，维持理想的血糖水平不仅可以降低糖尿病慢性并发症的风险，而且可以有效改善临床结局。血糖监测是指导血糖达标的重要手段，也是评价血糖控制状况的公认方法。血糖监测的内容涵盖点血糖、糖化血红蛋白、糖化白蛋白及持续葡萄糖监测，掌握各种监测方法的特点、联合应用不同监测技术，做到优势互补，对提高糖尿病的血糖管理水平具有重要指导意义。近年，大数据、人工智能不断融入血糖管理，科学技术的迅猛发展使无创血糖监测初露端倪，期待在不久的将来新的监测技术不断涌现，可以做到比现在更为便捷、智能而且无创，为血糖管理提供科学可靠的新工具。
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随着我国经济的飞速发展，民众对美好生活的向往及健康体魄的需求日益增加，慢性病的防治工作逐渐成为全社会关注的焦点。目前，我国正逐渐步入老龄化社会，慢性病成为威胁健康的主要公共卫生问题。糖尿病是继恶性肿瘤、心血管疾病之后的常见成人慢性病。据统计，现在我国18岁及以上成人的糖尿病患病率为10.9%，2017年用于糖尿病及其相关疾病的医疗费用高达1 100亿，居全球第二[1,2]。为了加紧落实慢病防控措施，国家制定了《"健康中国2030"规划纲要》，并相继出台了一系列公共卫生政策，明确提出了2型糖尿病（T2DM）患者健康服务管理规范，旨在全国范围内进一步提高糖尿病防治水平。众所周知，良好的血糖控制是糖尿病管理的核心内容，血糖监测是评价血糖水平的主要手段，对判断病情、了解运动、饮食及药物对血糖的影响具有极其重要的意义。
血糖监测技术的诞生和应用使我们对糖尿病有了逐步深入的了解，而人们对糖尿病本质探索的兴趣又催生了血糖监测技术的发展和进步。虽然早在公元前就有对糖尿病症状的描述，但对它的认知却漫长而曲折。我国古代将糖尿病称为"消渴"，公元前4世纪，《黄帝内经》记载了"消渴"一病，并提出多食的症状。公元前2世纪，希腊医师Aretaeus描述了糖尿病患者大量排尿的症状，提出Diabetes（尿症）一词。公元17世纪英国学者Thomas Willis尝了患者的尿液后发现小便是甜的，18世纪晚期英国学者John Rolle在Diabetes后加入"Mellitus"，分别表示"多尿"和"甜"[3]，由此，糖尿病的命名沿用至今。糖尿病监测技术的建立证实了患者的尿液中的确含有葡萄糖。1908年，班氏试剂的发明使尿糖测定在临床上广为应用，迈出了糖尿病监测的第一步，同期，科学家们发现测定静脉血中的葡萄糖可以准确判定病情，完成了糖尿病监测从尿液到血液的历史性转变。1969年，Samuel Rahbar等发现糖化血红蛋白（HbA1c）可反映既往2~3个月的平均血糖水平，至今一直被公认为评价长期血糖控制水平的金标准。葡萄糖在机体内的循环途径是经动脉至毛细血糖网再到静脉，正是基于这一生理特点，1971年测定毛细血管全血的第一款快速血糖仪问世，让血糖监测更为便利，可及性更广。随着人们对机体葡萄糖代谢机制认识的深入，监测技术的被检体又从血液拓展到组织间液。1999年测定组织间液的持续葡萄糖监测（CGM）系统问世，通过采集大量数据信息，使我们有可能知晓数天至两周的体内葡萄糖浓度的变化、波动等诸多信息。血糖监测技术从被检体（尿、血、组织液）、样本量（毫升、微升）及时间（点、数天、数周、数月）等不同层面发生了一系列突破。
由于尿液中的葡萄糖浓度受个体的肾糖阈影响，因此检测尿液中的葡萄糖并不能完全反映体内的葡萄糖代谢状况，目前临床上已普遍采用血液或组织液替代尿液检测作为葡萄糖代谢的评价指标。静脉血浆葡萄糖是应用最广泛的测量方法，采血的时点通常为空腹及餐后2 h，也可以是任意时间，其优势在于可判断糖耐量状态，诊断糖尿病。毛细血管血糖采用便携式血糖仪快速检测，可由患者自主在院外进行血糖监测（即自我血糖监测，SMBG），也可由医院内的医护人员在床边进行检测，可以反映实时血糖，评估饮食、运动、情绪、应激和药物等因素对血糖的影响。HbA1c的优势在于能评价患者的长期血糖控制状况，不受短期饮食、运动等生活方式变化的影响，也无需患者空腹，可在任意时间采血[4]。糖化白蛋白（GA）代表患者采血前2~3周的平均血糖水平，是评价短期糖代谢控制状况的指标。持续葡萄糖监测技术的优势在于可以在某一时间段内连续监测患者组织间液的葡萄糖水平及其变化，提供完整的血糖谱及平均血糖、高血糖、低血糖、血糖波动等信息，对揭示血糖变化规律、制定个体化降糖方案、尽早使血糖控制达标具有独特的作用。随机对照临床试验证实，使用CGM能够显著降低HbA1c水平并避免严重的低血糖风险[5]。
HbA1c虽然是反映血糖总体控制水平的金标准，但仅表示一段时间内血糖的平均值，不能反映每天血糖波动的情况。Kohnert等[6]报道，在血糖控制良好（HbA1c<7%）的T2DM患者中，HbA1c与慢性高血糖有关，而与反映血糖波动的指标如平均血糖波动幅度（MAGE）等无关。因此，即使两位患者的HbA1c水平相同，血糖波动的幅度却可以相距甚远。然而，血糖波动幅度增大也是糖代谢紊乱加重的征象之一，血糖的过度波动易导致慢性并发症的发生发展。糖尿病控制和并发症试验发现，长期的血糖波动使糖尿病视网膜病变（DR）的发生或进展风险增加126%，糖尿病肾脏疾病的风险增加80%[7]。血糖波动对内皮细胞的损伤要强于恒定的高葡萄糖水平，故血糖波动对糖尿病慢性并发症的作用甚至可能超过血糖绝对水平[8]。研究发现基于CGM获取的大量监测数据而衍生的指标——MAGE与慢性并发症密切相关。在HbA1c<6.5%的T2DM患者中，MAGE升高者的微量白蛋白尿发生率是MAGE正常者的2.6倍[9]。同时，有学者报告MAGE也是糖尿病周围神经病变及早期临床动脉粥样硬化的重要影响因素[10,11]。
近年来，基于CGM的葡萄糖保持在目标范围内的时间（time in range，TIR）正越来越多地受到关注。TIR是指个体血糖水平在其控制目标范围内（一般定义为3.9~10.0 mmol/L）所占的时间，一般采用该持续时间占总体时间的百分比来表示。在CGM报告中TIR以饼状图形式呈现，是一个非常直观的指标。近期的2项研究发现，无论在1型糖尿病（T1DM）还是T2DM患者中，TIR均是患者最关注的指标，提高TIR是T1DM患者自主选择某种治疗方案的最大动因[12]。此外，与HbA1c相比，TIR可动态反映血糖波动水平、定量比较给定时间内的血糖波动情况并捕获高血糖及低血糖[13]。
目前TIR在临床的应用主要集中在以下几个方面：（1）糖尿病慢性并发症：有学者发现TIR与住院T2DM患者DR显著相关，并且独立于HbA1c。存在严重DR患者的TIR显著降低，血糖波动明显增大。与TIR的最低四分位数相比（≤ 51%），处于最高四分位（>86%）的患者发生DR的风险降低了47%，其中轻度非增殖性DR风险降低44%，中度非增殖性DR风险降低62%，威胁视力的DR风险降低47%[14]。另有研究分析了糖尿病控制和并发症试验的1 440例糖尿病患者数据，可见TIR每降低10%，视网膜病变的进展风险增加64%，微量白蛋白尿的进展风险增加40%[15]。（2）评估药物疗效：由于降糖药物的药效学特征各不相同，加之受试者的个体差异，服药后的血糖水平可能会在一天内的任意时段发生变化，需采用CGM技术进行监测。近期一项研究以TIR作为血糖控制的判断标准，在T1DM患者中评估新型钠-葡萄糖共转运蛋白-1/-2双效抑制剂——索格列净与胰岛素的疗效。结果发现联合使用索格列净的患者不仅未增加低血糖事件，其处于高血糖的时间为25.0%，也远低于安慰剂组的40.2%，可见TIR有助于评价药物使用的有效性和安全性[16]。（3）与闭环胰岛素输注系统的联合应用：有学者在T1DM患者中对闭环胰岛素输注系统与胰岛素泵的血糖控制效果进行比较，采用TIR作为评判标准，发现闭环胰岛素输注系统维持患者葡萄糖在3.9~10.0 mmol/L范围的时间更长（79%比59%）[17]。另一项研究同样采用TIR作为主要终点，结果发现T1DM患者中胰岛素输注系统组的TIR明显高于胰岛素泵组（65%比54%）[18]。
2019年2月国际糖尿病先进技术及治疗组委会邀请了包括中国在内的40多位全球CGM领域顶尖专家齐聚德国柏林，就TIR的测定方法、技术要求、目标值展开深入研讨，并达成共识，为TIR在临床的广泛应用奠定了基础。获取有临床意义的TIR需要14 d的CGM数据，或者相当于14 d CGM数据量的70%的数据（即10 d的CGM数据）。如果采用SMBG数据计算TIR，要求每天至少检测7个时点的血糖，分别为三餐前后及睡前。有研究表明基于SMBG计算的TIR结果与CGM得出的TIR结果相似，两者的相关系数达到0.85[19]。共识认为TIR的变化值增加或减少5%（每天1 h）或以上才具有临床意义。
慢性持续高血糖和血糖波动是糖尿病糖代谢紊乱的两个独立组成部分，血糖管理需综合考虑HbA1c和血糖稳定性这两方面的因素。因此，TIR与HbA1c的对应关系成为业内的关注焦点。一项纳入4项随机对照试验的Meta分析包括545例T1DM患者的数据，分析后发现TIR处于3.9~10.0 mmol/L范围内占总体时间的70%和50%，分别对应HbA1c值7%和8%。TIR每上升10%，约等于HbA1c水平下降0.6%[20]。另一项Meta分析纳入了18项研究数据，也发现了类似结果，TIR每10%的变化对应HbA1c水平0.8%的改变[21]。另有研究发现，TIR达70%时，对应的HbA1c 7%，但是HbA1c的95%可信区间在5.6%~8.3%，显然有相当部分超出了控制目标值[20]。因此，TIR与HbA1c各有所长，不能互相替代。
如果在血糖管理中实现HbA1c和TIR"双达标"，意味着血糖的绝对水平及波动幅度均在理想、可控的范围内，从理论上讲更有助于降低糖尿病并发症的发生与进展的风险，延长患者的预期寿命及健康寿命年。以TIR联合HbA1c评价血糖控制状况，对提高血糖控制水平、实现精准有效管理具有重要意义。然而，目前缺乏临床研究来证实"双达标"对糖尿病慢性并发症及临床结局的影响，因而在糖尿病人群中开展前瞻性研究势在必行。此外，源自CGM的TIR势必会给患者带来一定的经济负担，而采用SMBG数据计算TIR，可为患者带来一定益处。
传统的"静脉采血"或"扎手指"取血测血糖的方法具有疼痛感，影响糖尿病患者的生活质量及自我监测的依从性。近年来无创血糖监测设备纷纷问世，包括近红外光谱技术、经皮透析技术、热量及多参数间接计算等等，除了贴于皮肤外还可通过测定泪液或是以耳夹夹于耳垂等方式获取葡萄糖结果。但是，上述方法尚未被批准用于临床，主要原因在于干扰因素多（皮肤出汗、温度变化、静电干扰等）、测得的葡萄糖浓度与血糖相关性差、生理状态影响（水、蛋白、脂肪等的吸收与葡萄糖吸收重叠）等。此外，在实际应用中还需考虑材料是否对人体造成刺激，是否会因为长期工作而失灵，以及仪器佩戴的舒适性及安全性等。目前，有中国学者基于类皮肤柔性传感技术与电化学双通道结合制作了新的无创血糖测量设备，对招募的3例受试者（2名健康者，1例T2DM患者）进行试验，发现该设备测定的血糖值与SMBG及口服葡萄糖耐量试验测定的血糖值的相关系数均达到0.9以上，可能为解决无创血糖动态连续监测提供一条新途径[22]。
现在我们已置身于信息化、大数据时代，人工智能（artificial intelligence，AI）融入了工作生活等各个领域。实时采集和分析数以万计的连续血糖监测数据，借助AI提高血糖管理水平是未来发展的方向。对使用胰岛素泵的患者来说，经AI技术更新的葡萄糖传感器能有效预测潜在低血糖风险，并且其与CGM的联合应用可将监测数据分享到云端，传输至患者的手机及其他设备，以便及时干预[23,24,25]。AI技术的应用有助于临床医师评估患者的血糖状况，减少低血糖事件，显著提高糖尿病的管理效率。来自澳大利亚的一项研究发现，16例T1DM患者中使用AI设备识别夜间低血糖发作的敏感性和特异性分别高达85.71%和79.84%，识别低血糖事件的敏感性和特异性分别达到80.00%和55.14%[26]。另一项来自15例T1DM患儿的研究，验证了AI诊断系统识别低血糖的有效性，其敏感性和特异性分别达到79.09%和51.82%[27]。此外，从现有的电子病历中可以提取既往的类似病例信息，借鉴其相应的监测和管理措施，指导医师的临床决策。与传统意义上的临床决策辅助工具不同的是，应用大数据的优势在于可通过患者的实时数据分析提出指导建议，更具备个体化和针对性，而不仅仅是依靠指南提供的各种规则。一项研究纳入了12例使用胰岛素泵的T1DM患者进行为期6周的研究，分别于第1、3和6周佩戴CGM系统。研究结束时，为原有的临床案例库增添了38个临床问题及相应解决方案，为临床医师的决策提供了很大的帮助[28]。
规律、有效的血糖监测是糖尿病患者日常管理的必要组成部分，对了解血糖变化特点、评价血糖控制状况、制定相应的干预措施具有重要作用。血糖监测技术的发展与人们对糖尿病的深入认知及科学技术的革新息息相关。现有的血糖监测方法已可获知点血糖、平均血糖及血糖波动的信息，但如何联合应用达到最优的血糖管理目标是临床医师面临的主要问题。此外，科技进步使血糖监测技术日趋完善，随着无创技术的研发、CGM与信息技术的互动以及智能化的发展，必将为实现更好的糖尿病管理提供强有力的支撑。
作者声明无利益冲突
