哮喘是一种以慢性气道炎症为特征的异质性疾病。大多数哮喘患者应用吸入型糖皮质激素及长效β2受体激动剂后病情控制较好，但仍有部分患者由于对激素反应差，反复出现急性加重，肺功能逐渐恶化。近年来，随着对哮喘发病机制认识的深入，生物靶向治疗成为哮喘研究的热点。本文对生物靶向制剂治疗哮喘的研究进展进行综述。
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哮喘是一种以慢性气道炎症为特征的异质性疾病，全球患病人数约2.41亿[1]。目前推荐应用吸入型糖皮质激素（ICS）治疗，但部分患者激素抵抗，病情控制差，这不仅增加了医疗资源的消耗，也增加了疾病负担[1]。针对不同哮喘个体发病机制进行治疗是必要的。因此，生物靶向制剂有着广阔的临床研究前景（与哮喘治疗有关的生物靶向制剂见表1）。
与哮喘治疗有关的生物靶向制剂
与哮喘治疗有关的生物靶向制剂
| 靶向分子 | 代表制剂 | 作用机制 | 治疗效果 | 常见不良反应 |
|---|---|---|---|---|
| IL-2 | 达克珠单抗 | 与IL-2受体结合，并抑制其活性 | 减少急救药物使用，提高FEV1，降低急性加重率，改善哮喘症状 | 上呼吸道感染、鼻咽炎、鼻塞、皮疹、恶心 |
| IL-4 | Dupilumab | 针对IL-4受体，抑制Th2型炎症 | 降低血嗜酸粒细胞、FeNO、骨膜蛋白水平，改善PEF、FEV1，降低ACQ-5评分及急性加重率 | 上呼吸道感染、注射部位皮疹、头痛 |
| IL-5 | ·瑞利珠单抗 | ·针对IL-5配体 | ·降低痰、血嗜酸粒细胞数、改善肺功能及哮喘症状 | ·哮喘加重、头痛、鼻咽炎·头痛、鼻咽炎、过敏反应 |
| ·美泊利单抗 | ·针对IL-5配体 | ·降低痰、血嗜酸粒细胞数，延长首次加重出现时间，降低急性加重率及SGRQ评分，减少口服激素量 | ·鼻咽炎、支气管炎、哮喘加重 | |
| ·贝那珠单抗 | ·针对IL-5受体，耗竭嗜酸粒细胞 | ·改善FEV1，降低急性加重率，口服激素减量时维持FEV1稳定 | ||
| IL-13 | ·Tralokinumab | ·阻断IL-13与其受体结合 | ·改善FEV1 | ·肺炎、血管性水肿、哮喘加重 |
| ·Lebrikizumab | ·阻断IL-13与其受体结合 | ·改善FEV1，降低急性加重率 | ·感染、注射部位不良反应（疼痛、肿胀、红斑、瘙痒） | |
| IgE | 奥马珠单抗 | 与血浆IgE结合，降低血浆游离IgE水平 | 有效减少吸入激素量，减少急救药物使用，降低住院率 | 注射部位不良反应（疼痛、肿胀、红斑、瘙痒）、头痛、发热 |
| TLR9 | AZD1419 | 刺激TLR9，将T细胞应答从Th2主导变为Th1主导 | 抑制过敏原相关炎症反应，改善气道功能 | 流感样反应（头痛、乏力、肌痛、咽痛） |
| STAT | 鲁索替尼 | 抑制JAK-STAT信号通路而抑制Th17 | 减少哮喘小鼠肺泡灌洗液嗜酸粒细胞、中性粒细胞，降低气道炎症 | 血小板减低、贫血、瘀斑 |
注：IL：白细胞介素；Ig：免疫球蛋白；TLR：Toll样受体；JAK：酪氨酸激酶；STAT：信号传导及转录激活因子；FEV1：第一秒用力呼气量；FeNO：呼出气一氧化氮；PEF：呼气流量峰值；ACQ-5：哮喘控制问卷-5；SGRQ：圣乔治呼吸问卷；Th17：辅助性T细胞17
IL-2参与CD4+T效应细胞激活，促进嗜酸粒细胞招募、免疫球蛋白（Ig）E分泌及黏液产生。达克珠单抗是人源化单克隆抗体，与IL-2受体的α亚基特异性结合并抑制其生物活性。研究显示，达克珠单抗与ICS联用时，哮喘症状、急救药物使用次数、肺功能及急性加重率明显改善，且ICS减量时达克珠单抗能减少急性加重风险[2]。研究中治疗组与安慰剂组不良事件发生率相似。抗IL-2单克隆抗体的疗效及安全性需进一步探索。
2型细胞因子（IL-4、IL-5、IL-13）在哮喘炎症反应中有重要作用。Dupilumab是第一个针对IL-4、IL-13的生物制剂。研究显示其能降低血清嗜酸粒细胞、呼出气一氧化氮（FeNO）及血骨膜蛋白水平[3]；在撤去长效肾上腺素β2受体激动剂（LABA）与ICS，仅Dupilumab治疗时，治疗组急性加重率及哮喘控制问卷（ACQ）-5评分降低、日间呼气流量峰值（PEF）及第一秒用力呼气量（FEV1）改善，胸腺和活化调节趋化因子、嗜酸粒细胞趋化因子-3及IgE水平显著降低，而夜间PEF、嗜酸粒细胞数无明显改变[4]。Castro等[5]发现嗜酸粒细胞、FeNO基线水平高者获益更多，部分患者治疗期间血嗜酸粒细胞短暂增加，可能是Dupilumab阻断了IL-4、IL-13对嗜酸粒细胞的活化及组织招募。各研究中Dupilumab均未出现严重不良反应。
IL-5在嗜酸粒细胞的产生、增殖及活化方面起重要作用。瑞利珠单抗、美泊利单抗以IL-5配体为靶点。研究显示哮喘患者应用瑞利珠单抗后，急诊或住院次数无减少[6]；针对其剂量，应用3.0 mg/kg的患者肺功能、哮喘症状改善更多，且与低剂量组安全性相似[7]。多项研究发现美泊利单抗可延长首次加重出现时间、降低急性加重率[8]及圣乔治呼吸问卷（SGRQ）评分[9]，减少口服激素量[10]。研究发现患者停用美泊利单抗后血、痰中嗜酸粒细胞增加，急性加重率升至治疗前水平，因而强调应长期应用美泊利单抗，持续抑制嗜酸性气道炎症[11]。贝那珠单抗以IL-5受体为靶点，能耗竭嗜酸粒细胞，显著降低嗜酸粒细胞基线水平≥300个/μl患者的急性加重率，改善FEV1，并在口服激素减量时维持FEV1稳定[12]。研究发现贝那珠单抗应用间隔为8周时，同样能改善患者肺功能及急性加重率，因而提出该制剂较其他生物制剂使用频次少，能提高患者依从性并降低医疗成本[13]；轻中度患者应用贝那珠单抗后FEV1提高，但并未达到最小临床差异[14]。贝那珠单抗能否用于轻中度哮喘待进一步研究。
IL-13是辅助性T细胞（Th）2型炎症的中心环节，与IgE产生、黏液生成、气道高反应、支气管纤维化等有关。Tralokinumab是IgG4人源化单克隆抗体，能阻断IL-13与其受体结合。研究发现Tralokinumab能提高患者FEV1[15]；血二肽基肽酶Ⅳ、骨膜蛋白及FeNO基线水平高者应用Tralokinumab获益更多[16,17]。有研究显示Tralokinumab使患者血嗜酸粒细胞增多[15]，但另有研究显示支气管黏膜、血、痰中嗜酸粒细胞水平无改变[18]。对于这一争议，还需进一步探究。Lebrikizumab为另一抗IL-13单克隆抗体，研究发现其能改善患者FEV1及急性加重率，且血骨膜蛋白、嗜酸粒细胞基线值高者改善更明显[19]。
Th17招募中性粒细胞及嗜酸粒细胞致气道高反应。在哮喘小鼠实验中发现，抑制IL-17能显著控制Th1/Th2/Th17炎症。抗IL-17抗体为哮喘治疗提供了新线索[20]。
奥马珠单抗是重组人源化单克隆抗体，其与血浆中IgE结合，降低血浆游离IgE水平，影响变态反应的启动和发生，能有效减少ICS及急救药物使用量，降低住院率[21]。研究发现FeNO、血嗜酸粒细胞及血清骨膜蛋白基线水平高者获益更多[22]。一项纳入872例患者的回顾性研究发现，治疗重度过敏性哮喘患者时，奥马珠单抗的疗效不依赖外周血嗜酸粒细胞数[23]。真实世界研究表明,应用奥马珠单抗5年，其疗效、安全性及患者依从性均良好[24]。Vennera等[25]发现应用奥马珠单抗6年后停药，60%的患者疗效持续至少4年。奥马珠单抗已在我国应用，今后需更多数据分析其对我国患者的疗效及安全性。
BAFF是肿瘤坏死因子超家族成员，可调控B细胞的产生与成熟。阻断BAFF信号可改善气道过敏性炎症反应[26]。BAFF受体抗体或可作为哮喘治疗的靶点。
活化的TLRs可调节Th1/Th2平衡。刺激TLR9能将T细胞对环境抗原的应答从以Th2主导变为以Th1主导，这种免疫修饰能减少哮喘的过敏反应。TLR9激动剂AZD1419可抑制过敏原相关炎症反应，改善气道功能[27]。
TNF-α是肺部炎症反应的关键介质。曾有研究表明依那西普对哮喘患者无效[28]，但近来Bachus等[29]提出TNF-α是调节婴儿期小鼠对过敏性气道炎症敏感性的关键因子。对抗TNF-α治疗尚存争议。
哮喘炎症和免疫介质活化受NF-κB调控。IκB激酶（IKK）激活NF-κB，在调节依赖NF-κB的基因转录中处中心地位，而IKKβ是IKK的重要催化亚基。研究显示，通过同步抑制NF-κB与信号传导及转录激活因子（STAT）-6活性可降低哮喘小鼠急性加重率[30]。
GATA-3在Th2细胞分化和Th2细胞因子转录控制中起重要作用。Hsp70/CD80DNA疫苗通过调节转录因子T-bet和GATA-3影响Th型免疫应答，减少气道重塑[31]。
转录因子NF-AT在免疫反应中对诱导基因转录起重要作用。环孢素A能抑制NF-AT的去磷酸化使其不能进入核内，从而抑制IL-2产生，抑制T淋巴细胞生成。
PPAR-γ是PPAR受体，能负调节促炎基因表达。曾潍贤等[32]提出木犀草素可通过影响PPAR-γ表达及p38MAPK信号通路抑制哮喘大鼠气道炎症。
酪氨酸激酶（JAK）-STAT通路是炎症细胞因子下游信号转导的关键。Li等[33]提出鲁索替尼通过抑制JAK-STAT信号通路而抑制Th17，减少小鼠肺泡灌洗液中嗜酸粒细胞、中性粒细胞比例，降低气道炎症。鲁索替尼或可应用于中性粒细胞型哮喘。
以上这些转录因子抑制剂的作用尚需进一步研究。
脾脏Syk是一种免疫调节激酶，与哮喘发病机制相关。吸入型Syk抑制剂LAS189386能抑制小鼠早期哮喘反应，并减少全身不良反应[34]。Syk抑制剂或可成为潜在治疗手段。
LXA4是炎症反应的"制动信号"，其减少了前列腺素2及IL-13的释放，增加了嗜酸粒细胞凋亡。LXA4通过调节Th1/Th2平衡而减少炎症因子，减轻气道病理改变，能改善可入肺颗粒物（PM2.5）介导的严重哮喘症状[35]。这为哮喘治疗提供了新方向。
目前，生物靶向制剂治疗哮喘已取得突破性进展，但其安全性及耐受性仍待进一步提高，各生物靶向制剂适用于何类人群亟待解决，其用药间隔、疗程、停药后疗效持续时间仍需深入探索。今后，希望有更多大规模临床研究来评估各类生物靶向制剂的益处与风险。
所有作者均声明不存在利益冲突
