结直肠癌的发病机制与遗传和环境等综合因素有关。在环境因素中，肠黏膜的慢性炎症又是重要的癌变因素之一。在炎症相关因素中，肠道菌群起到桥梁和诱导介入的作用。环境改变破坏肠道菌群稳态，发生肠道菌群失调，诱导肠黏膜炎症，致病菌依附聚集在肠黏膜表面，产生细胞毒素与基因毒性产物，肠道上皮细胞发生遗传损伤，细菌的合成和代谢产物亦调控结直肠肿瘤的发生进程，这一过程导致炎症向癌变进展。文章综述了肠道菌群介导的从炎症到癌变的过程，以及相关条件致病菌的最新相关进展，并提出了可以调节肠道菌群，针对性的清除条件致病菌，并达到预防癌变的目的。文章就肠道菌群、肠道炎症和结直肠癌的关系进行综述。
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结直肠癌是起源于结直肠黏膜上皮的恶性肿瘤。其在世界范围内的发病率居于恶性肿瘤第三位，死亡人数高达50万人次[1]。我国结直肠癌的发病率和死亡率也呈上升趋势。
结直肠癌的病因及发病机制仍不明确，其中约1/3的患者有遗传背景，5%~6%的患者可确诊为遗传性结直肠癌，恶性肿瘤家族史也会显著增加患结直肠癌的发生率，70%的散发性结直肠癌与生活习惯有关[2,3]。环境因素是影响结直肠癌发生、发展的重要因素，在环境因素中，肠黏膜的慢性炎症又是重要的癌变因素之一。肠道菌群起到桥梁和诱导介入的作用，从环境到肠道菌群再到肠黏膜的炎症，免疫微环境的改变再到癌变。因此，肠道菌群的变化密切关系到肠道炎症及肿瘤的发生、发展和转移。
肠道菌群系统是人体最复杂的系统之一。正常人体肠道内含有不同类型、不同含量的细菌达到1×1014，是人体细胞的10倍，种类超过1 000种[4]。机体正常的微生物菌群的结构及生理活性与机体健康密切相关。在正常状态下，肠道菌群保持稳态，它们具有刺激免疫功能、合成维生素、维护肠道屏障功能、抑制病原体增殖、促进物质代谢与吸收、降解胆固醇、调节脑肠轴、调节人体免疫应答等功能[5,6,7]。
研究证实人群个体间超过20%菌群差异与饮食、药物和生活方式相关，而没有显著的家族遗传倾向[8]。当机体内、外环境发生改变时，会破坏肠道菌群稳态，引发肠道菌群失调，可继发多种疾病，菌群代谢产物如蛋白质异化代谢的产物以及硫化氢、次级胆酸等，具有遗传毒性，可破坏肠黏膜屏障，具有诱变和致癌的作用，还有某些细菌会产生特定毒素，具有破坏肠黏膜的作用。因此，维持肠道菌群结构和功能的健康平衡状态，对于人体健康具有非常重大的意义。
肠道微环境在结直肠癌的发生、发展和转移等方面发挥重要作用。不同菌群可能调节宿主代谢，影响肿瘤的发生。Sanapareddy等[9]发现直肠黏膜腺瘤上一些潜在的致病菌如假单胞菌、幽门螺杆菌、不动杆菌及其他一些属于变形杆菌的菌属丰度明显升高。在大肠癌的实验模型中，Wei等[10]发现存在癌前病变的大肠内菌群结构紊乱主要表现为卵胃瘤球菌及Allobaculum菌丰度的升高。Flemer等[11]研究分析了结直肠癌患者的粪便和黏膜样品，其中拟杆菌群2、厚壁菌簇2、病原集群和集群普氏菌在肠癌黏膜中丰度增加。Yang和Jobin[12]发现结直肠癌患者肠道梭杆菌属丰度增加，并且发现梭杆菌属可促进结直肠癌向肝脏转移。
基于基因组学的深入研究发现，AIM2的基因发生缺失会导致小肠细胞增殖失控，除此之外还会影响肠道菌群的组成，进而促进结肠癌的发生。同时，研究人员还发现AIM2能够影响肠道菌群，在肠道中增加"好"细菌的数量可能对于预防结肠癌的发生具有重要意义[13]。
肠道菌群失调会引发肠黏膜免疫微环境的改变，进而导致肠黏膜炎症。研究发现结肠癌患者的排泄物中消化链球菌数量较健康人增多，且该菌促进小鼠肠道上皮细胞的炎症相关信号通路高表达，包括环氧合酶2的高表达，引发肠道炎症，促进结肠癌的形成[14,15]。肠道菌群失调会导致慢性炎症，而慢性炎症又会诱发消化系统肿瘤[16,17]。
研究者对肠道菌群失调介导结肠癌发生的机制研究，发现菌群失调状态下，炎性微环境发挥非常重要的作用，形成微生物炎症轴。Brennan和Garav[18]研究提示不当的饮食习惯、肥胖、缺乏锻炼、精神压力大、睡眠不足、吸烟、饮酒、人口老龄化等因素以及表观遗传学的调节引起肠道菌群改变，诱发肠道炎性微环境，长期的炎性环境导致结肠癌的发生、发展。
免疫微环境是促进结直肠癌极为重要的因素之一。肠道菌群失调介导的慢性和低炎症状态容易刺激肿瘤的形成，主要与免疫细胞及其产生的细胞因子有关。微环境中的免疫细胞及其产生的细胞因子、生长因子激活相关的信号通路，如Wnt、Notch、转化生长因子β（TGF-β）等，影响结肠黏膜上皮细胞的自我更新；激活转录因子NF-κB和STAT3，影响结肠组织修复和免疫稳态，NF-κB是先天性免疫和炎性反应的关键调控分子，与肠道肿瘤样病变的起始和发展密切相关，肠上皮细胞NF-κB通路中的IKK-β基因被抑制后，结直肠癌的发生率显著降低[19,20,21]。STAT3增加结肠上皮对结肠炎易感性的同时，还可通过介导白细胞介素6（IL-6）和IL-1的分泌从而提高结直肠癌的发生率[22]。激活MAPK和Akt-PKB通路，影响结肠细胞的有丝分裂和生存[23]。
感染、外伤、饮食、种系突变等均可能破坏机体的黏液和黏膜屏障。大多数情况下，被破坏的黏液和黏膜屏障迅速修复，恢复组织稳态。而少数情况下，受损的宿主或微生物稳态无法修复，屏障持续破坏，导致动态失衡，肿瘤形成[24]。减弱和破坏黏液黏度物质有洗涤剂、乳化剂、胆汁酸、黏性物质等[25]。而在肠黏膜层，肠上皮细胞间的紧密连接同样构成了肠道的保护屏障，它可阻止病原微生物的入侵。疾病状况下，紧密连接被破坏，肠黏膜屏障受损，肠上皮细胞间隙通透性增加，导致细菌和细菌产物逸至肠道外进入体循环形成细菌易位。如肠致病性大肠杆菌可分泌蛋白，EspF在体外可诱导紧密连接蛋白移位破坏上皮屏障功能[26]。
肠道内存在的共生菌在一定条件下可以转化为致病菌。产肠毒素脆弱拟杆菌可以分泌脆弱拟杆菌毒素，能够引起结肠上皮细胞DNA的损伤，通过激活结肠上皮Wnt、NF-κB、STAT3等信号通路，引起肠道上皮的炎症反应，从而促进结肠癌的形成[27]。幽门螺杆菌可通过感染肠道增加巨噬细胞和中性粒细胞数量而增加一氧化氮的释放，促进肠道炎症和肿瘤的发生[28]。消化性链球菌在结直肠癌患者粪便中含量明显增高，其可通过激活TLR2和TLR4结肠上皮细胞并促进细胞内氧化反应促进甲羟戊酸代谢途径和细胞增殖[29]。
Wang等[30]通过动物实验证实了某些粪肠球菌可产生超氧阴离子，从而诱导结肠癌发生。粪肠球菌诱发结肠癌是通过诱导黏膜巨噬细胞产生一种可扩散的致染色体断裂剂，通过旁观者效应介导DNA损伤。超级氧化物也作用于巨噬细胞并使其上调这些细胞中环氧合酶2表达，导致了基因突变的增加[31]。
正常情况下，肠道微生物通过生成抗菌化合物，阻碍致病细菌的入侵，从而保护肠上皮屏障免受致病菌的侵害，防止细菌过快生长，降低宿主的肠道感染率[32]。细菌的代谢产物丁酸盐能在结肠组织巨噬细胞和树突细胞中激活GPR109A，促进调节T细胞的生成和抗炎IL-10的产生[17]。缺乏GPR109A的小鼠更容易受到右旋糖酐硫酸酯钠诱发性结肠炎及零星的结直肠癌。而其他各种代谢产物，如蛋白质异化代谢的产物以及硫化氢、次级胆酸等具有细胞毒性和遗传毒性，可对黏膜屏障造成损伤，从而影响结直肠癌的发生、发展[33,34,35]。因此，各种原因导致的肠道菌群结构改变，会通过影响细菌的合成和代谢，调控结肠肿瘤的发生进程。
人体肠道菌群紊乱可以促进结肠肿瘤的发生，但不同研究涉及的菌群不尽一致，也没有明确的结直肠癌相关的菌群结构被确认。最近研究发现一些特异性细菌，如产肠毒素脆弱杆菌（ETBF）及大肠埃希菌等可直接导致或通过分泌某些毒素损伤肠黏膜细胞DNA，进而导致肠道慢性炎症或肿瘤的发生。
研究表明ETBF可在结肠黏膜表面定植，分泌脆弱拟杆菌毒素（BFT）改变结肠上皮细胞结构和黏膜免疫功能，最终导致结肠癌形成。Wu等[36]发现ETBF可引起结肠炎症，并显著增加了多发性肠道肿瘤小鼠模型中结肠肿瘤的发生率。Purcell等[37]研究发现，ETBF在肠道中的一致性高达86%，而且ETBF与低度异型增生、锯齿状息肉、管状腺瘤具有高度的相关性。Chung等[38]研究证明了细菌的毒素触发了一种致癌的、多步骤的炎症级联，需要IL-17R、NF-κB以及结肠上皮细胞的参与，并同时发生由ETBF介导的远端结肠肿瘤发生。文献[39]报道ETBF可以增加肠黏膜早期微腺瘤的数量。
研究已经证明了黏附大肠杆菌和结直肠癌之间存在明显的联系。约34%的B2型大肠埃希菌携带有一个叫做聚酮合酶基因"pks岛"的保守基因岛[40]。因此，B2型大肠杆菌与结直肠肿瘤的关系更加密切，"pks岛"编码了在大肠杆菌中产生的一种多聚乙酰一肽的多肽基因毒素，在结直肠癌发病初期的直接基因毒性作用，并且诱导肠上皮DNA损伤，导致DNA链断裂和染色体不稳定，可能是其致病的重要原因[41]。细胞实验也证实pks+大肠埃希菌可导致肠黏膜上皮细胞DNA损伤、修复不完全以及染色体变异等，可促进结肠肿瘤的发生[42]。Dejea等[43]研究证实大肠埃希菌和ETBF定植在有肿瘤倾向的小鼠的结肠中发现增加了IL-17和结肠上皮细胞的DNA损伤。
因此，肠道菌群改变，肠黏膜屏障的损伤，条件致病菌的黏膜依附，在毒性因子的细胞毒性、基因毒性等诱导下，发生了肠黏膜的炎症及肠道免疫微环境的改变；肠上皮细胞的梯度改变和不规则增殖，肠上皮细胞发生倾斜和疏松，毒性因子的释放和浸润，诱导上皮细胞等位基因缺失，发生癌变，趋化因子的肠上皮累积不断促进肿瘤生长，导致肿瘤加速生长癌变。因此，可以通过调节肠道菌群，保护肠黏膜屏障，针对性的清除条件致病菌的黏膜依附，从而控制肠道炎症，改变肠道免疫微环境，减少肠道肿瘤的发生。
所有作者均声明不存在利益冲突
