
满意的肿瘤细胞减灭术对卵巢上皮性癌(卵巢癌)患者的预后至关重要,但其最佳的手术切除范围仍未达成共识。传统的卵巢癌肿瘤细胞减灭术可能遗留壁层腹膜上散在的微小及潜在的种植转移灶,从而影响肿瘤细胞减灭术的质量。广泛性腹膜切除术(即"卷地毯"式腹膜切除术)能彻底切除腹盆腔的种植转移灶尤其是广泛的腹膜转移灶,达到无肉眼残留灶(R0)水平,有望改善卵巢癌患者的预后。但是,目前能够开展这项技术的医院较少。因此,本文就晚期卵巢癌广泛性腹膜切除术的理论基础、临床应用价值、患者的选择以及如何实施进行相关介绍。
版权归中华医学会所有。
未经授权,不得转载、摘编本刊文章,不得使用本刊的版式设计。
除非特别声明,本刊刊出的所有文章不代表中华医学会和本刊编委会的观点。
卵巢上皮性癌(卵巢癌)是死亡率最高的妇科恶性肿瘤,不易早期诊断,75%的患者就诊时已处于晚期,肿瘤已累及腹膜或发生腹盆腔内广泛转移。目前,卵巢癌的标准治疗方法是行肿瘤细胞减灭术,并在术后辅以铂类药物为基础的联合化疗。因此,满意的肿瘤细胞减灭术,即最大限度地切除肿瘤的原发灶及转移灶,甚至是达到无肉眼残留灶(R0)的水平,对卵巢癌患者的预后至关重要。但由于腹膜广泛转移常常不能彻底切除病灶,故而使肿瘤细胞减灭术的质量受到影响。广泛性腹膜切除术(即"卷地毯"式腹膜切除术)是晚期卵巢癌肿瘤细胞减灭术的重要组成部分,能彻底切除腹盆腔内腹膜表面的播散性种植转移灶,因而具有重要的临床应用价值。本文就晚期卵巢癌广泛性腹膜切除术的理论基础、临床应用价值、患者的选择以及如何实施进行相关介绍。
腹膜是一个复杂的器官,由衬在腹壁内的壁层腹膜和覆盖在腹部和盆腔器官表面的脏层腹膜组成。当腹膜覆盖内脏器官时,会形成反折和折叠,在腹壁和盆壁的衬里之间形成潜在的间隙。此外,韧带、肠系膜和大网膜也是由腹部和盆腔器官的反折形成的。反折、褶皱、边界和潜在空间为肿瘤在腹膜腔内以及腹膜和腹膜后间隙之间的扩散提供了空间。腹膜转移灶的特征是小的白色肿瘤沉积,位于脏层腹膜和壁层腹膜的内表面。尽管腹膜是一种薄且血管化良好的膜,但腹膜转移瘤呈表面生长趋势,且为小的病灶沉积,而腹肌深度侵犯及内脏器官浆膜侵犯都十分少见,这也是能行腹膜切除术的基础所在。肿瘤细胞随腹腔液而流动,由于重力作用使液体聚集在盆腔。呼吸运动造成的负压引起腹腔液沿结肠旁沟向上运动至膈下区,由膈下经镰状韧带再分布至大、小网膜及肠管表面。这种循环模式导致了卵巢癌转移的首选区域为盆腔、小肠肠系膜的下端、右结肠旁沟、膈膜的底面、大小网膜,特别是直肠乙状结肠(这个部位通常也是受累最严重的地方)。
腹膜在肿瘤扩散中的作用已经得到了广泛的研究。肿瘤在腹膜的沉积既取决于肿瘤细胞的内在特性,也取决于腹膜及其环境的反应。腹膜细胞的主要作用是通过交换分子和液体来调节腹腔内的稳态。此外,腹膜在炎症反应、抗原呈递、组织修复中起着重要作用。肿瘤细胞与腹膜间皮细胞相互作用,促进腹膜纤维化和纤溶,导致肿瘤发生腹膜转移。卵巢癌细胞黏附于腹膜的确切成分尚不清楚,但已有研究表明,相对于间皮细胞,卵巢癌细胞更易有效附着于基质细胞上。因此,一个完整的连续性间皮细胞层是保护腹膜不受肿瘤细胞黏附和扩散的有效保证。感染或手术后,由于间皮细胞层的连续性被破坏,可能通过暴露其潜在的基质来促进肿瘤细胞的黏附[1]。由此可见,虽然腹膜是卵巢癌最常见的转移部位,但其同时也是防御肿瘤细胞播散转移的第1道屏障。因此,Sugarbaker[2]强调首先应了解手术操作可能破坏腹膜屏障造成医源性种植,故而当腹腔镜或开腹手术发现腹膜转移灶但又不具备广泛性腹膜切除术的经验和条件时,最好停止对腹腔的进一步解剖,没有准备的"减瘤术"只会破坏腹膜屏障,加速肿瘤的发展。这也是对于晚期卵巢癌实施满意的肿瘤细胞减灭术,包括广泛性腹膜切除术的又一佐证。
对肿瘤细胞减灭术最大的争议在于其并发症和围术期病死率,并非所有患者都能从满意的肿瘤细胞减灭术中获益。因此,在考虑行肿瘤细胞减灭术时,应遵循选择适当的患者和术者具有高超精细手术技能的双重原则。除了患者的一般身体健康状况能否耐受手术外,术前评估的指标还应包括组织病理学和影像学表现、腹膜癌指数(peritoneal carcinomatosis index,PCI)和肿瘤细胞减灭完整度的评分(completeness of cytoreduction score,CCS)。
PCI是评价腹膜癌的量化指标,其把腹腔和盆腔腹膜癌性种植灶的分布和大小两者给予量化评分。整个腹腔分为13个区域,即中央区、右上腹、上腹、左上腹、左肋腹、左下腹、盆腔、右下腹、右肋腹、上段空肠、下段空肠、上段回肠、下段回肠,分别记录每个区域中种植灶的最大径,按种植灶的大小评分,其中病灶大小(lesion size,LS)-0表示肉眼未见种植灶;LS-1表示种植灶最大径<0.5 cm;LS-2表示种植灶最大径为0.5~5.0 cm;LS-3表示种植灶在任何径线上>5.0 cm,或聚集成团[3]。若肿瘤结节融合成片或与器官融合在一起,包括薄片状的融合都直接计为LS-3。PCI评分只考虑种植灶的最大径而不考虑种植灶的数目。腹腔内13个区域的LS评分之和就是该患者的PCI。PCI是影响各种肿瘤腹膜转移(如卵巢癌、结直肠癌和胃癌腹膜转移)的独立预后因素[4,5,6]。有研究报道了218例Ⅲc~Ⅳ期原发性或复发性有腹膜转移的卵巢癌患者接受肿瘤细胞减灭术治疗,单因素和多因素分析结果显示,CCS、PCI、淋巴结受累和Ⅲ级手术并发症是影响患者预后的因素[7]。PCI不仅是卵巢癌的预后影响因素,同时也是为了避免严重并发症而判断是否选择手术的1个有价值的指标。
肿瘤细胞减灭术的手术范围包括原发病灶及区域淋巴结切除、受侵的邻近器官联合切除和腹膜病灶切除,目的是完全切除腹腔内所有的肉眼可见病灶。无论临床分期如何,最大程度的肿瘤细胞减灭是改善患者预后的最重要因素,每增加10%的肿瘤减灭程度与延长5.5%的中位生存时间有关[8]。CCS可用于评估术后残留灶的大小,其中CCS-0表示术后整个手术野无肉眼残留灶;CCS-1表示残留病灶直径<2.5 mm,这是化疗药物穿透病灶所必需的条件;CCS-2表示残留灶在2.5 mm~2.5 cm之间;CCS-3表示残留灶直径>2.5 cm,或腹盆腔内任何部位有无法切除的融合性肿瘤病灶。CCS是卵巢癌、结直肠癌、胃癌、腹膜假黏液瘤等肿瘤腹膜转移的主要预后指标[4,6,9,10]。许多研究强调了满意的肿瘤细胞减灭术与改善卵巢癌患者预后之间的关系。肿瘤细胞减灭术后达到R0或残留灶直径<1.0 cm(R1)水平,可显著改善患者的无进展生存率(HR=0.355,P=0.000 5)以及总生存率(HR=0.38,P=0.003)[11,12,13]。因此,只有保证卵巢癌患者获得最大程度的肿瘤细胞减灭术才能改善患者预后。可见CCS是评估卵巢癌患者是否能达到满意的肿瘤细胞减灭术及预后的重要指标。
尽管卵巢癌对化疗有80%的高反应率,但晚期卵巢癌的复发率仍高达75%左右。对于复发患者,腹膜是常见的复发部位,引起各种临床症状,如腹水、肠梗阻,最终导致死亡。据推测,在卵巢癌患者中,漂浮的癌细胞团可以耐受最初的化疗而在腹水中存活,然后在腹膜表面发生复发转移。这一假说可以阐明卵巢癌即使在满意的肿瘤细胞减灭术和化疗完全缓解后仍有较高复发率的临床现象[14,15]。
传统的卵巢癌肿瘤细胞减灭术,主要切除盆腹腔内肉眼可见的病灶,包括原发灶和转移灶,但壁层腹膜上散在的微小及潜在的种植转移灶可能未被进一步彻底清除,从而难以达到满意的肿瘤细胞减灭术水平。最大限度减少肿瘤负荷的标准的广泛性腹膜切除术范围包括大网膜和小网膜切除+网膜囊切除+左右膈下腹膜切除+盆腔和顶叶腹膜切除。
要实施广泛性腹膜切除术,手术医师必须熟悉腹盆腔的解剖,选择恰当的患者,同时多学科的团队协作治疗,这有利于获得最佳的手术效果。术后并发症的防治也是影响患者长期生存与生命质量的重要因素。Chua等[16]分析了19项不同研究中895例行肿瘤细胞减灭术的卵巢癌患者,死亡率为0~10%。参考Clavien-Dindo分级标准对术后并发症进行诊断和分类,术后常见并发症有肠梗阻、吻合口瘘、出血、切口感染、胸腔积液或感染、瘘的形成等[17]。术后Ⅰ级并发症的发生率为6%~70%,Ⅱ级并发症为3%~50%,Ⅲ级并发症为0~40%,Ⅳ级并发症为0~15%[18]。术后死亡率和并发症发生率的高低取决于患者的年龄、一般情况、切除器官的数量和手术类型以及术者的手术技能和整个团队的经验。包含广泛性腹膜切除术在内的满意的肿瘤细胞减灭术虽然提高了达到R0水平的比例,但是并没有明显改善卵巢癌患者的预后,因此,在满意的肿瘤细胞减灭术的良好基础上,应采用多学科方法治疗晚期卵巢癌,可以根据患者的特点(年龄、体力评分、营养状况、合并症、功能状态)和肿瘤扩散情况(术前和术中评估)优化术后化疗方案与治疗策略,包括应用最新的多聚腺苷二磷酸核糖聚合酶(PARP)抑制剂作为维持治疗,才能有望提高患者的无进展生存率和总生存率。
体能状态是影响卵巢癌患者预后的因素,体能差通常是由于疾病的广泛性和长期性所致,这些患者不能耐受大范围的手术,围术期死亡率较高。除了患者能否耐受手术外,组织病理学和影像学表现、PCI和CCS也是手术前应该考虑的因素,所有患者在术前都需要由妇瘤科、外科(普外科与泌尿外科)、麻醉科、影像科和病理科等医师组成的多学科小组进行讨论评估。选择手术患者的先决条件为上腹转移瘤基本可以切净、手术病理分期为Ⅲ期、盆腹腔腹膜有大面积的种植转移灶。
胸部、腹部和盆腔的CT、MRI增强扫描和正电子发射体层摄影术(PET)-CT检查是术前评估卵巢癌患者的标准检查方法,可以了解疾病的范围及预测实施满意的肿瘤细胞减灭术的可能性,腹腔镜探查也可以评估手术的可切除性。因此,在进行开腹手术之前,可以先进行腹腔镜检查以评估达到R0的可能性。对存在广泛转移或无法切除的特定部位转移灶的患者,可在新辅助化疗后手术而不是直接行肿瘤细胞减灭术。如果腹腔镜不能准确评估,可进行开腹探查术,手术中小心避免肠管浆肌层的损伤,肿瘤累及的地方和瘢痕处应做标记以便行肿瘤细胞减灭术时的识别与切除。在充分探查结束之前不主张切除肠管。在松解粘连的过程中,继续评估疾病的严重程度,确定是否能继续行肿瘤细胞减灭术。对于那些至少可以达到R1水平切除的患者,则可以继续进行手术。要达到最大范围的腹膜切除,最容易的方法是经腹膜后间隙路径;但是如果不能达到R1水平切除,那么就应该停止手术,选择新辅助化疗后再进行间歇性肿瘤细胞减灭术。对于某些患者,尽管姑息性的肿块切除能改善症状,但对总体预后并无益处。
对于晚期卵巢癌,手术达到R0水平一直是妇科肿瘤医师所追求的目标,但满意的肿瘤细胞减灭术的最佳手术切除范围却仍未达成共识。满意的肿瘤细胞减灭术的目标需要权衡手术各个方面的潜在并发症的发生率和患者生命质量的潜在改变,也需要结合正在治疗的肿瘤的生物学行为进行评估。事物总是一分为二,也有学者对广泛性手术切除的益处持怀疑态度,认为广泛性手术永远无法抵消肿瘤最初的负荷及其生物学侵袭性,即使能完全切除腹盆腔内的转移灶,但远处转移或亚临床转移仍然是一个不利的预后因素。也就是说,肿瘤固有的生物学特性,决定了肿瘤的可切除性,而不是手术本身的彻底性。在晚期卵巢癌的任何期别,满意的肿瘤细胞减灭术都能改善患者预后,但是不能完全补偿术前肿瘤负荷对预后的影响,肿瘤的生物学特性才是决定患者预后的主要因素。满意的肿瘤细胞减灭术后必须联合化疗、靶向治疗以及免疫治疗,才可能有望提高患者的生存率。
1985年,Wharton等[19]报道了经腹膜外"卷地毯"式切除盆腔肿瘤与腹膜的方法,这种术式能彻底地切除卵巢癌腹盆腔肿瘤及转移灶。"卷地毯"式腹膜切除术是从盆腔腹膜外间隙开始游离盆腔内肿瘤,即将盆腹腔内壁层腹膜视为一张"地毯",将这张"地毯"上所有原发灶及种植转移灶或可疑潜在的转移灶彻底切除。腹膜外间隙位于腹后壁与壁腹膜之间,分为左右腰窝、椎前区和左右髂窝。卵巢癌不论在腹盆腔内怎样粘连、转移,但通常却不侵入腹膜后,使这个间隙犹如"世外桃源",作为卵巢癌手术的切入路径,常有"柳暗花明又一村"之感。将腹膜由两侧向中线方向像"卷地毯"一样进行分离,依次切断圆韧带、子宫动脉,把膀胱腹膜从膀胱顶部游离,然后切除子宫及全部盆腔内的转移灶。完整的盆腔腹膜切除术通常需要切除盆腹腔腹膜,包括被覆在膀胱、直肠表面的腹膜及包括或不包括直肠乙状结肠切除。有研究描述了两种不同的切除盆腔肿瘤的方法,结果显示,直肠-乙状结肠切除术(rectosigmoid resection,RR)组平均无进展生存时间为30.7个月(95%CI为24.6~36.8),盆腔腹膜切除术(pelvic peritonectomy,PP)组为25.9个月(95%CI为21.9~29.9,P=0.299);RR组患者的总生存时间为38.8个月(95%CI为33.4~44.2),PP组为48.2个月(95%CI为43.1~53.3,P=0.122)。表明,获得最小残留灶患者的生存时间是相似的,这与是否行RR或PP术式无关[20,21]。
我国已故的著名妇科肿瘤学家吴葆祯教授指出,卵巢癌手术最严重的失误就是无所作为而放弃手术。这充分诠释了满意的肿瘤细胞减灭术对患者预后的重要性。广泛性腹膜切除术能彻底切除腹盆腔种植转移灶尤其是广泛的腹膜转移灶,从而达到R0水平,有望给患者带来更好的生存希望。但由于广泛性腹膜切除术对术者的手术技能要求较高,目前开展的医院较少,其对患者预后的影响也尚不十分清楚。因此,应该加强培训,在有条件的医院开展卵巢癌的广泛性腹膜切除术,以期提高患者的生存率。对晚期卵巢癌广泛性腹膜切除术的临床价值也需开展前瞻性随机试验来进一步明确。
所有作者均声明不存在利益冲突





















