肺动脉高压(PAH)是先天性心脏病(CHD)最常见的合并症，由于心脏解剖和病理生理学特点的复杂性和多样性以及多种适应性机制尚未被完全了解，先天性心脏病相关肺动脉高压(CHD-PAH)未能被足够重视。现归纳各国CHD-PAH的临床研究，总结CHD-PAH的疾病特点、转归及预后，提出目前尚未解决的问题和未来将迎来的挑战。
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先天性心脏病(CHD)是最常见的出生缺陷，长期位列我国婴儿出生缺陷首位，在总人群中的发病率为0.4%～1.5%，其中约有10%的患儿会出现肺动脉高压(PAH)，PAH是决定各类型CHD手术指征和预后的关键因素。先天性心脏病相关肺动脉高压(CHD-PAH)诊断和治疗的进展使许多患者的生活质量和长期生存前景有了显著改善[1,2]。现针对CHD相关PAH近年来的研究进展作简要介绍。
根据最新的2015年欧洲心脏病学会(ESC)指南[3]，PAH定义为：平均肺动脉压力≥25 mmHg(1 mmHg＝0.133 kPa)，肺动脉毛细血管楔压≤15 mmHg，肺血管阻力指数>3 WU/m2。CHD-PAH属于2015年ESC指南[3,4]中的第一大类，即毛细血管前性肺动脉高压，其患病率与特发性肺动脉高压(idiopathic pulmonary arterial hypertension，IPAH)相当[5]。在所有先天性心脏缺损中，大量心内或心外分流导致肺循环压力增加和容量负荷增大，这是导致PAH发生和进展的原因[6]。由于PAH以动态变化为特征，即使具有相似的基础心脏病变，也可能会发展为不同严重程度的PAH，因此对CHD-PAH进行分类比较困难[6]。
根据CHD-PAH的临床特点，国际上普遍可以将其分为以下4个亚组：艾森曼格综合征(Eisenmenger syndrome，ES)、先天性心脏病修补术后肺动脉高压(PAH after defect correction，CD)、肺动脉高压合并小缺损(PAH with small defects，SD)、左向右分流型肺动脉高压(PAH with systemic－to－pulmonary shunt，SP)。这4个亚组均有不同的病理生理学特征和临床特点，因此其管理和预后结局也有所不同。Manes等[7]将CHD-PAH的4类亚组患儿进行了对比分析，研究认为与其他可导致PAH的病因相比(如IPAH)，CHD-PAH患者在总群体中的长期预后是所有PAH类型中最好的。
ES是CHD-PAH的一种特定状态，是不能接受手术根治的患者的最严重状态和终末阶段，既往有很多研究分别对比分析了各类CHD-PAH患者的流行病学和预后情况，对ES患者的研究较多，研究时间相对较早。2007年荷兰的注册研究对成人CHD-PAH进行了流行病学研究，发现PAH可发生在各种不同的心脏缺损中，在房室间隔缺损的患者中更易出现，而早期治疗可避免出现严重PAH和ES[6]。也有越来越多的注册研究着眼于ES的预后方面。2008年英国的研究指出ES患者的5年生存率较CD患者高，以往研究[7]也得到了相似的结论。2015年西班牙的注册研究对除左向右分流组外的其他各类CHD-PAH患者进行了研究，其中ES预后最好[7]，预后情况与分流的位置有关，与三尖瓣后分流相比，三尖瓣前分流患者病死率高2.6倍。这种结果的实质性差异可能与不同程度的右心室适应性有关[8,9]。但ES也并不能让我们高枕无忧。2016年德国研究者对社区ES患者的预后结局进行了分析，研究表明，即使在拥有高水平医疗卫生体系的国家，未接受治疗的ES患者在10年随访中病死率仍非常高，接近60%～70%；PAH靶向治疗与更好的生存相关[10]，因此，PAH靶向治疗在这类患者中应早期应用。2017年包括北京安贞医院小儿心脏中心在内的13个国家的多中心研究对1977年至2015年近40年间ES患者特定死亡原因的变化情况进行了评估分析：2006年起开展PAH靶向治疗，ES的治疗策略较前有了明显的改善，患者的生存期得到了延长，特定的死亡原因也发生了转变，与围手术期病死率及出血事件相比，心力衰竭导致的死亡增多，可能与进行性右心功能不全有关[7,11,12]。并且尽管靶向治疗已被证明可以降低B型脑钠肽(type B natriuretic peptide，BNP)水平，但尚无证据表明可延缓心力衰竭的发生；与先前相比，咯血和血栓栓塞的死亡人数明显减少[6]；而包括癌症在内的其他死因则更为普遍，这可能与ES患者的寿命延长从而增加了癌症相关死亡事件和其他原因导致的死亡事件有关。随着治疗方式的改变，患者生存期的延长，对治疗决策的选择、手术指征的把握、药物的早期应用、右心功能的检测方面都提出了新的要求，仍有很多问题亟待解决[13]。
既往研究认为CD与IPAH的病理生理特征相似，因其均不存在心内分流。Manes等[7]研究指出CD患者的结局远较任何其他类型的CHD-PAH都差。因此，近些年来有很多研究着眼于手术修复是否可以提高生存获益及手术修复的适应证方面。早期2007年荷兰注册研究显示已修复的室间隔缺损患者中有3%发生了PAH，所以修复缺损显然不能阻止PAH的发展。但有可能是因为这些患者做手术的时机太晚。还有研究指出，在起病2年内行VSD修复术之后进展成为PAH是非常罕见的[14]。因此，在年轻时检测和封闭VSD，可能使未来PAH的患病率下降。Barst等[15]指出CD患者与未修复或部分修复的CHD-PAH患者的7年生存率相似，与Manes等[7]的研究结果明显不同，说明4年或7年的随访时间仍然较短，尚需要更长期的(至少10年)随访研究。
2008年英国学者提出了"Treat and repair"(治疗和修复)理论，旨在通过PAH特异性药物治疗使大部分处于手术修复指征边缘的患者重新获得手术机会。肺血管的逆向重塑是肺高压特异性药物的重要治疗目标，但几乎没有证据表明任何PAH特异性治疗可达到此目的。直到2017年，仍然没有因通过PAH特异性治疗使先前不可修复的心脏缺损达到可修复指征的证据。研究发现，可逆性PAH组与对照组相比，Caveolin-1，filamin A和组织蛋白酶D的表达显著增加，不可逆PAH组中谷胱甘肽S转移酶mu1(GSTM1)的表达显著降低[16]，这可能为评估PAH病变的可逆性提供了新的可能。2017年瑞士的研究指出"年龄"对于预测肺血管病变是否可逆并不完全可靠，在许多具有左向右分流病变的老年患者中肺血管病变仍可能是可逆的，因此他们仍然具备手术指征[17]。尚需要对修复或未修复缺损的患者进行更多的研究，以了解PAH的进展过程，以估计未来PAH的患病率。2015年西班牙长达近10年的注册研究认为IPAH患者的生存率与CD患者十分相似，与SD或ES相比明显更差[18]。许多大规模注册研究都认为CD的预后是所有类型的CHD-PAH中最差的[7]，但大部分中心的研究随访时间往往很难达到10年或以上，因此，"成功"的缺损修复和良好的短期结局(即仍存活并不再出现发绀)并不意味着有利的长期预后，因为肺血管疾病的出现和右心室功能障碍通常在数周，数月或缺损修复手术的若干年后出现，所以更长期的随访研究尤为重要。
合并心脏小缺损的PAH患者是较小的一组，有关这些患者是否应归类为CHD-PAH或IPAH合并心脏缺损的争论仍在继续。事实上，小的心脏缺损不会导致PAH的进展，肺血管的易感性可能会导致肺血管疾病的发生。然而，长期存在小缺陷可能是有益的，特别是对于肺血管阻力显著增加和右心室功能衰竭的患者，通过右向左的分流可使右心室部分"减压"并增加心排出量[19]。小缺损组与"典型"IPAH患者相比，生存率要高得多，SD 15年的生存率为66%，IPAH为38%[7]，这是推荐重度IPAH患者行房间隔造口术的理论基础[3]。
关于左向右分流型肺高压的研究相对较少，多集中在手术治疗时机的选择方面，即可逆性/不可逆性肺血管疾病的评估。与其他类型的CHD-PAH相比，SP的生存率更高。事实上，大多数SP患者，特别是那些具备手术修复指征的患者，很少患有肺血管疾病，因此预后好得多[7]。但Manes等[7]的研究发现SP的生存情况与ES相似，与ES生存情况相似的原因可能有不同的解释，包括可以用肺血管疾病延迟出现和中重度的肺血管疾病(但仍未严重至不能行手术修复)来解释。这组患者的存在可能是导致CHD-PAH总体预后较好的原因[18]。由于血流动力学临界值及决定肺血管病变可逆性和手术可修复性的标准仍在争论之中，并且肺活检在当今临床实践中也难以实现，所以目前仅通过心导管检查测量出的血流动力学指标进行评估。
在对25项儿科研究的荟萃分析中，分别给出了风险比(HR)的计算值，其中N末端B型脑钠肽(NT-proBNP)(HR＝3.2)、世界卫生组织心功能分级(WHO-FC)(HR＝2.7)、肺血管阻力指数(PVRI)(HR＝1.3)、平均右心房压力(HR＝1.1)、心脏指数(HR＝0.7)和急性血管舒张反应(HR＝0.3)被确定为儿童PAH中可显著影响预后的因素[20]。这些指标数值的动态变化(而不是其绝对值)往往提示PAH的严重程度和进展。
美国国立卫生研究院的数据显示，在PAH靶向药物治疗时代之前(1995年以前)，接受治疗的IPAH患儿预后较成人差，中位生存期仅为10个月。儿童PAH常合并发育迟滞，特别是年龄较小的儿童(0～5岁)和CHD-PAH患儿[20]，这些患儿的死亡风险较高[21]。
目前关于儿童PAH的研究尚少，2017年英国第1个儿童5年回顾性研究分析了216例IPAH和继发性肺动脉高压(APAH)患儿的情况：CHD术后合并严重肺动脉高压的患者预后最差，这与2016年波兰的儿童CHD-PAH的研究结果一致，这也与部分成人的研究结果相似。ES患儿的5年预计生存率比CD的患儿高。静脉注射依前列醇与波生坦或西地那非或三者的联合用药达到了最佳结果，"早期用单一药物、优选口服药物治疗，随后根据情况添加不同药物"的理念得到了几项成人研究的支持[22,23]。2015年ESC指南推荐对于心功能Ⅱ～Ⅲ级的患者行起始口服药物联合治疗[3]，2018年尼斯会议推荐早期起始联合治疗，意味着关于第一大类PAH患者的治疗方案仍在不断改进和细化之中。
目前儿科学领域仍面临着挑战，一些药物研究在儿科中尚未开展，依前列醇治疗IPAH患儿的效果与成人不同，并且显示出了更差的表现[24]，这意味着在药物治疗方面不能仅参照成人的用药原则。手术治疗方面，儿童也有特殊性，年幼儿难以进行肺移植手术。因此，进一步制定儿童用药原则十分必要。儿童患者和成人患者在疾病的进展中可能会表现出不同的血流动力学变化和分子机制，这有待于进一步研究。现有研究的随访时间较短，长期随访对于儿童患者及CHD-PAH的远期转归均十分重要。
由于心脏解剖和病理生理学特点的复杂性和多样性及多种适应性机制尚未被完全了解，CHD-PAH未能被足够重视。近50年来儿科心脏病学和外科手术得到了广泛发展，使得对心脏缺损的早期识别能力得到了加强，治疗得到了优化，因此，在大多数情况下延缓了PAH的进展[25]。尽管如此，在心脏专科诊疗中心就诊的CHD-PAH患者人数仍在持续增加。
在我国，复杂的病变类型和未经治疗的先天性或后天性心脏病非常常见，与发达国家的现状截然不同。我国靶向药物治疗起步晚，截至目前可获得的靶向药物仍有限，治疗花费极高，大部分患者仅可行靶向药物的序贯治疗，与发达国家的治疗方案相差较多，所以发达国家的预后转归情况与我国不同。由于缺乏相关流行病学资料，我国PAH血管疾病的真实的负担被广泛低估[26]，因此，需要引起广大医务工作者的高度重视。既往国外众多注册研究对成人CHD-PAH的患者进行了归纳和统计，关于儿童CHD-PAH患者的自然病史和治疗手段知之甚少，尚缺乏标准化的治疗策略。因此，尽管在CHD-PAH的了解和管理方面取得了进展，但仍有许多问题需要解决，还需要更深入地了解CHD-PAH患者群体的流行病学、遗传学、自然病程、治疗效果及预后转归。相关标准化评估方法等应该被广泛应用和前瞻性验证，以便将来有更多的CHD-PAH患者受益[27]。
所有作者均声明不存在利益冲突
