病毒性脑炎(VE)是导致继发性癫痫的重要原因之一。病毒通过侵入脑组织，常选择性地侵犯额叶、颞叶、顶叶、岛叶等，导致脑组织水肿、软化及出血坏死。上述因素导致炎性细胞浸润、神经元变性、坏死、胶质增生等病理变化，细胞膜质子泵失调，持续去极化，膜电位兴奋性增高引发异常放电，从而导致癫痫发作。VE本身可以导致患儿运动、语言及认知功能损害，而癫痫发作进一步加重患儿的运动、语言及认知障碍，形成恶性循环。癫痫和VE后其他后遗症是一个长期治疗管理过程，给患者本人、家庭甚至社会带来沉重的经济负担和巨大的心理压力。目前关于VE后继发性癫痫的管理报道较少，现就VE后继发性癫痫的流行病学、临床特点、治疗、预后及随访等进行综述，为VE后继发性癫痫的随访管理提供一定依据。

VE继发性癫痫发作约占继发性癫痫的10%，国内目前缺乏大规模VE后遗症期癫痫的流行病学研究。目前已发现130多种病毒可引起VE，但由于感染的非特异性症状、体征，生物学和流行病学的变化及诊断的局限性，VE中30%～60%的患者仍不能明确病原学^[1]。

研究显示儿童VE后继发性癫痫的发生率为8.9%～26.0%；国内随访0.5～4.5年报道的VE后继发性癫痫发生率为8.9%～15.8%，而国外报道的发生率为26.0%；随访1.0～12.5年，国内发生率低于国外报道发生率，可能与随访时间不同有关^[2,3,4]。不同VE中继发性癫痫发生率有所不同，在导致VE的众多病原体中，以单纯疱疹病毒性脑炎(HSE)的癫痫发病率最高，病情最严重，国外研究中，HSE中63%在急性期伴癫痫发作^[5]，29%的HSE患者后遗症期有癫痫发作，这可能与HSE侵犯额颞叶皮质及颞叶内侧海马受累有关。丁玎等^[6]对1973年至1994年患乙型脑炎的85例患者进行随访，乙型脑炎后癫痫患者占被随访患者的14.1%(12例)，迟发癫痫的发生率为10.6%(9例)，通过生存分析计算得出乙型脑炎后迟发癫痫17年的癫痫累积发生率为16.1%。而国外报道流行性乙型脑炎患者中癫痫发生率为7%～46%^[7]。郭欣等^[8]对73例儿童EB病毒性脑炎的临床特征进行分析，发现3年内有2例患儿出现继发性癫痫。对于其他病毒如西尼罗河脑炎、东部马脑炎等的后遗症更多的是对其神经认知障碍及运动障碍的研究，对于癫痫发作的流行病学研究较少，可能与其大脑皮质受累较少不易引起癫痫发作有关。综合国内外文献报道结果，VE后继发性癫痫的发病率为8.9%～29.0%，国内外VE后继发性癫痫的发病率因随访时间而有所不同^[2,3,4,5]。

在VE急性期、恢复期及后遗症期均可发生癫痫发作。VE急性期继发癫痫常因脑水肿刺激引起，而后遗症期发作主要因胶质增生、黏连移位等病理刺激引起，而治疗过程中出现的过度脱水、电解质紊乱及感染等因素均可引起癫痫发作。VE后继发性癫痫以难治性癫痫为主，其发作形式主要有全面性发作、单纯部分性发作、复杂部分性发作、部分继发全面性发作，其中以部分性发作最常见。

姜大景等^[9]报道34例成人VE患者在起病后(4.27±2.01)个月中出现继发性癫痫，其中29例(85.3%)患者在6个月内发病。有研究表明，VE患儿在起病后(6.0±4.6)年出现继发性癫痫，在6个月内发病的患儿只有79.6%^[10]，提示成人VE后继发性癫痫的潜伏期较儿童短，但均高发于急性期后6个月内。国外文献报道，尽管VE后20年持续存在发生癫痫发作的风险，但大部分的癫痫发作出现在VE后5年内^[11]。有研究提示VE后癫痫以难治性癫痫居多，且难治性癫痫患者的年龄及病程均低于非难治性癫痫患者；癫痫类型均以继发强直阵挛及复杂部分性、单纯部分性为主^[12]。杨中文等^[13]以VE继发癫痫的46例患儿为观察组进行临床分析，其中部分性癫痫发作35例，包括简单部分性发作14例、部分继发全身性发作13例、复杂部分性发作8例；全面性癫痫发作11例，包括强直-阵挛型7例、肌阵挛型4例。出现癫痫持续状态9例，非癫痫持续状态37例。区建坤等^[14]研究提示HSE继发性癫痫患者中全面性发作占73.68%，癫痫全面性发作的发生率高于柯萨奇病毒和腺病毒EV71所致脑炎，差异有统计学意义(P<0.05)，提示癫痫的发作类型可能与感染的病毒有关。

刘莹莹等^[15]对20例急性VE继发性癫痫患者的临床资料进行分析，结果提示EEG异常表现与患者的病情和感染程度有关。脑电图(EEG)重度异常则癫痫发生早，患者预后不好。EEG能够清晰地反映出患者脑功能的损害程度，为患者早治疗和预后效果提供评估指标。

有学者研究VE患者影像检查发现，病毒造成的脑损害位置多在脑皮质的额叶、颞叶、顶叶及海马、基底核中，且病灶为单发或多发，这就证明了急性VE继发性癫痫的发生与累积在额叶、颞叶、顶叶及海马、基底核中的病毒有着直接关系，病灶累积的范围越大，癫痫发作的越严重^[16]。

VE后继发性癫痫可并智力发育障碍、语言障碍、听力障碍、肢体功能障碍等，其中以智力发育障碍多见，占83.33%^[2]。

综上，VE后继发性癫痫多于VE急性期后6个月～5年高发，继发于大脑额叶、颞叶、顶叶及海马、基底核的病灶多见，发作形式以局灶性发作为主，且多为难治性癫痫。

国内外目前关于VE后继发性癫痫治疗的研究较少。主要仍以AEDs进行控制作为主要治疗手段，但整体疗效较差，多采取联合用药，以左乙拉西坦(LEV)、丙戊酸盐(VPA)、奥卡西平(OXC)、卡马西平(CBZ)、氯硝西泮(CNZ)、苯巴比妥(PB)等应用较为广泛，其中LEV和OXC疗效最佳。关于VE后遗症期AEDs的使用国内外均缺乏大规模的研究。

吕海生等^[17]将120例VE后癫痫患儿随机分为观察组和对照组，分别予以OXC和LEV进行单药治疗，结果发现随着治疗时间延长，OXC与LEV均有效提高患儿临床治疗效果，且OXC疗效更为突出，而2种药物的不良反应均较轻，且差异无统计学意义，提示OXC和LEV的安全性较高。王峰^[12]对115例VE后继发性癫痫患者的临床资料进行分析，提示应用AEDs频率排前5位依次为LEV、VPA、CBZ、CNZ、PB；有效率依次为LEV(87.5%)、PB(75.0%)、CNZ(73.3%)、CBZ(71.4%)、VPA(66.7%)。有学者对CBZ、TPM、VPA 3种药物的疗效和不良反应进行分析，根据不同的发作类型、年龄和性别进行分析，结果3种药物的总有效率和缓解率及对不同发作类型、年龄和性别的影响差异无统计学意义，其中CBZ有更高的有效率和缓解率，CBZ对部分性发作患者疗效较好，而TPM和VPA适用于癫痫的各种发作类型，且TPM具有较少的不良反应^[18]。国外有文献通过对10种AEDs进行网络荟萃分析，提示CBZ和拉莫三嗪适合部分性发作个体的一线治疗，但拉莫三嗪在疗效及撤药时间上明显优于CBZ，LEV可作为局灶性发作的替代方案；VPA可作为全身性发作的一线治疗，拉莫三嗪和LEV是合适的替代疗法；同时对育龄期女性，VPA并非合适的治疗选择^[19]。在AEDs的选择中，除了关注药物的疗效，其不良反应及用药依从性等也是需要考虑的因素。因为AEDs可减少神经元的兴奋性，影响神经元的正常功能，所以可引起直接或间接的不良反应，包括认知、行为、社会功能缺陷，由于各个AEDs作用机制不同，可引起一些其他不同的不良反应，最常见的不良反应是嗜睡、疲劳、头痛、胃肠道紊乱、皮疹，其他不良反应包括体质量改变、生殖内分泌紊乱、情绪障碍等。多种AEDs联合应用及较高的血药浓度可增加患者认知功能损害的风险；有学者研究AEDs对情绪障碍的影响，提示巴比妥类、氨己烯酸和托吡酯、唑尼沙胺相较于其他AEDs更易出现抑郁症状，而苯妥英钠、乙琥胺、CBZ、OXC、加巴喷丁、VPA、普瑞巴林和拉莫三嗪均与抑郁的低风险相关^[20]；加巴喷丁、普瑞巴林、OXC、氨己烯酸及CBZ会增加体质量；而托吡酯、唑尼沙胺和非氨酯，则会降低体质量^[21]。肝酶诱导的PB、苯妥英钠及CBZ可降低患者的生育能力，使用VPA可引起女性多囊卵巢综合征及高雄激素血症^[22]。Zaccara等^[23]通过药物的Meta分析对新型AEDs加巴喷丁、拉莫三嗪、噻加宾、托吡酯和唑尼沙胺的耐受性进行评价，结果显示药物的耐受性在治疗剂量范围内取决于所选择的药物而不是药物剂量。加巴喷丁、拉莫三嗪、LEV和唑尼沙胺的耐受性较其他AEDs更好，而OXC、普瑞巴林及托吡酯的耐受性较差，噻加宾的耐受性则处于中间。

综上，VE后继发性癫痫的治疗与常规癫痫治疗大致相同，OXC、CBZ是治疗局灶性癫痫的首选药物，VPA是治疗全面性癫痫的首选药物，由于VE后继发性癫痫多为难治性癫痫，通常需多药联合治疗^[24]。

国内目前有大量关于VE继发性癫痫的预后因素分析，表明VE患者急性期是否出现意识障碍、癫痫反复发作和持续状态、大脑皮质损害、局灶性EEG异常、脑脊液单纯疱疹病毒(HSV)阳性等为VE后癫痫发作的影响因素，VE急性期后继续AEDs治疗是继发性癫痫的保护因素。癫痫的严重程度则与患者脑损害的程度及其病变范围有关。

国外研究报道，VE急性期惊厥持续状态、EEG痫性放电以及单纯疱疹病毒感染是继发性癫痫的危险因素^[11]。马海燕等^[25]分析50例VE后继发性癫痫患者的临床资料表明急性期意识障碍、癫痫反复发作和持续状态、大脑皮质损害、局灶性EEG异常和脑脊液HSV阳性是VE成人患者发生继发性癫痫的相关因素(均P<0.05)，而VE急性期意识障碍、VE急性期发作是患者预后差的独立危险因素。VE后继发性癫痫预后差的原因可能与弥散性脑组织损伤、病毒感染所致炎症损伤、免疫反应引起谷氨酸受体及γ-氨基丁酸(GABA)受体表达改变有关。

VE后继发性癫痫并发症多，因此，所有患者应根据不同状况制定随访计划，应注意随访血药浓度、EEG、头颅影像学检查等，并根据癫痫发作控制情况及EEG的变化来调整使用AEDs。

部分AEDs治疗安全范围较窄，由于患者的年龄、药物相互作用、器官功能、遗传因素、环境因素及病情等会导致血药浓度存在较大的个体差异，服药剂量难以把握，因此，AEDs想要获得较好的治疗效果，减少不良反应的发生，需要对患者进行血药浓度的监测，并根据血药浓度结果来调整用药剂量^[26]。

EEG是癫痫诊断和鉴别中最重要的一项检查工具，同时也是重要的监测指标。王艺玲等^[27]研究显示随着病情逐渐好转，癫痫控制愈好，EEG的异常率及癫痫样放电检出率愈低，表明EEG的好转与临床疗效密切相关，因此，可以作为临床减药、停药及停药后监测指标。因此在癫痫治疗过程中，应定期复查EEG。一般来说，若癫痫发作已控制，EEG有异常者，需0.5～1.0年复查1次；而EEG正常者，可适当延长EEG复查间隔时间。对于癫痫发作未控制者，根据临床需要不定期或随时复查EEG。撤药前EEG异常是癫痫患者撤药后癫痫复发的相关危险因素，因此，在减药过程中，每3～6个月需复查EEG评判癫痫复发风险^[28]。

头颅磁共振成像(MRI)对于癫痫的病因诊断、手术评估、预后判断具有重要作用，是癫痫患者影像学检查的首选项目。对于头颅影像学有异常的患者，应在1～2年后复查^[29]。

癫痫患者常并其他疾病，包括神经系统疾病、精神疾病及躯体疾病，如抽动症、孤独症、注意缺陷多动障碍、情感障碍、偏头痛等的发生率远高于一般人群。共患病影响患者生活质量，可能增加患者的病死率，是不容忽视的问题^[29]。因此患者及家属在随访中，需如实反映相关的共患疾病及生活情况，包括合并的其他疾病、使用的药物、患者的学习或工作情况，有无精神行为异常，有无睡眠障碍等，临床医师可根据患者的描述，对患者的认知、心理和社会功能损害程度进行进一步的评估，评估癫痫发作对儿童患者的智力和生长发育等方面的影响，综合考虑并制定最佳治疗方案。

综上，VE继发性癫痫多反复发作，并发症多，因此需要在临床上做到早发现、早控制。即使通过治疗使病情得到了很好的控制，患者也应按时用药，定期随访血药浓度、EEG、MRI等，必要时评估患者的认知、心理及社会功能，同时临床医师根据评估结果，合理选择AEDs，降低药物带来的不良反应，为患者减轻经济负担。