aGVHD是Allo-HSCT特有且常见的并发症，严重影响受者预后。目前一线治疗方案以糖皮质激素为主，但激素治疗失败后的aGVHD尚无统一的二线治疗方案，可供选择的新型方案包括信号通道抑制剂如芦可替尼等、单克隆抗体如依那西普、巴利昔单抗等、细胞疗法如间充质干细胞、化学疗法如喷司他汀等、物理疗法如体外光化疗法、其他如LNA-anti-miR-155等，本文就aGVHD治疗最新进展做一综述。
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Allo-HSCT是治疗恶性血液病、遗传性疾病的有效手段。aGVHD是由识别不同组织抗原的供者T淋巴细胞增殖活化，细胞因子(IFN-γ、TNF、IL-2等)释放，免疫攻击受者组织器官，造成相应组织器官的损害。危险因素包括：供受者间HLA位点不合、次要组织相容性抗原不同、非血缘关系、预处理方案过强、大剂量的TBI[1]、GVHD的预防方案强度不够、细菌或病毒感染等。aGVHD标准预防方案为环孢素A/他克莫司联合短疗程的甲氨蝶呤(MTX)[2]。虽然有标准预防方案，如何平衡aGVHD与GVL仍为allo-HSCT治疗的一个难题。目前aGVHD一线治疗方案以糖皮质激素为主，但激素治疗失败后(激素耐药)的aGVHD(steroid resistant aGVHD, SR-aGVHD)尚无统一的二线治疗方案，各中心的治疗方法各不相同。如何治疗aGVHD，直接影响移植受者的预后，以下总结了aGVHD的最新治疗进展。
酪氨酸激酶-Janus激酶抑制剂(JAK抑制剂)代表药物芦可替尼，通过抑制供者来源的T细胞IFN-γ的产生，下调趋化因子受体CXCR3，阻止T细胞向靶器官归巢从而治疗GVHD[3,4]。动物实验研究表明芦可替尼不减弱移植物抗肿瘤作用[5]。欧美移植中心总结了芦可替尼(5～10 mg口服BID)治疗SR-GVHD的95例受者中，aGVHD完全缓解(CR)率46.3 %，aGVHD和cGVHD的总有效率分别为81.5 %(44/54)和85.4 %(35/41)，复发率分别为6.8 %和5.7 %，6个月存活率分别为79 %和97.4 %，不良反应主要有血细胞减少(55.6 %)、巨细胞病毒感染(33.3 %)[6]。目前有多个国家正在进行的Ⅱ/Ⅲ期临床试验芦可替尼或芦可替尼联合激素治疗SR-aGVHD(NCT02997280、NCT02953678、NCT02913261)。
代表药物英夫利昔单抗、依那西普，TNF-α是aGVHD的重要介质，预处理阶段释放的TNF-α激活抗原提呈细胞，招募效应细胞和抗原，引起组织损伤，诱导aGVHD。Yalniz[7]等回顾分析了英夫利昔单抗治疗SR-aGVHD ，4周总有效率为40 %(17 %CR，23 %部分缓解[PR])，8周总有效率为23 %，12周总有效率17 %，感染率83 %；12周总存活率为37 %，6个月的总存活率为17 %，复发率3 %。De Jong等[8]发现依那西普治疗15例SR-aGVHD受者，总有效率为53 %，中位总存活时间为66 d(5～267)d，死亡原因为aGVHD治疗无效(47 %)，感染(40 %)，心源性死亡(6.7 %)，复发(6.7 %)。国内进行的多中心研究依那西普联合巴利昔单抗治疗65例Ⅲ-Ⅳ级SR-aGVHD，4周的总反应率为90.8 %，CR率75.4 %，皮肤，肝脏和肠道受累CR率分别为100 %，73.8 %和79.7 %；治疗后3、6、12、24个月的总存活率(OS)分别为78.5 %、70.6 %、62.1 %、54.7 %，2年复发率19 %，非复发死亡率26.9 %，cGVHD的发病率为50 %，仅3例受者发展为中至重度cGVHD，不良反应有巨细胞病毒感染、血细胞减少、出血性膀胱炎、侵袭性真菌感染[9]。依那西普联合巴利昔单抗疗效明显优于依那西普单药治疗。
代表药物阿伦单抗，人源化IgG1单克隆抗体，靶向于含CD52抗原的细胞，包括T细胞、NK细胞和B淋巴细胞等。阿伦单抗不仅被用于降低强度移植前预处理方案[10]、复发难治性的慢性淋巴细胞白血病，同时也可用于aGVHD的治疗。早期研究发现阿伦单抗治疗SR-aGVHD总有效率为94.4 %(17/18)，中位随访时间108.1周(3.1～164.5周)，7例发展为cGVHD，6例受者存活，未出现复发病例[11]。Khandelwal等[12]使用中等剂量0.9 mg/kg阿仑单抗治疗SR-aGVHD，治疗4周总有效率73 %(14/19)，其中CR 47 %(9/19)，PR 26 %(5/19)，感染为最主要并发症，复发率为0。应用阿伦单抗的剂量与感染并发症呈正相关，适当把握阿伦单抗的剂量可使aGVHD达到良好的效果。
代表药物巴利昔单抗、达利珠单抗、伊诺莫单抗。达利珠单抗是人工合成的IgGl单克隆抗体，巴利昔单抗、伊诺莫单抗是鼠人嵌合IL-2R单克隆抗体。Miano等[13]研究达利珠单抗治疗儿童的SR-aGVHD中，30 d内总有效率92 %(CR 46 %，PR 46 %)，皮肤aGVHD CR率100 %，胃肠道aGVHD总有效率80 %(CR 50 %，PR 30 %)，肝脏aGVHD总有效率66 %(CR 11 %，PR 55 %)，随访100 d未出现严重的感染事件，中位随访461 d(122～1073)d，6例受者存活，7例死亡，死亡原因为复发3例，继发恶性肿瘤1例，GVHD2例，菌血症1例。巴利昔单抗治疗23例SR-aGVHD Ⅱ期临床试验表明有效率为82.5 %(CR 17.5 %，PR 65 %)。主要不良反应为感染(65 %)，62.5 %的受者发展为cGVHD，13 %的受者复发[14]。Piñana等[15]回顾分析40例接受伊诺莫单抗治疗SR-aGVHD，总反应率58 %(CR 38 %，PR 20 %)，起效时间<15 d、无胃肠道aGVHD受者预后较好，感染为最常见并发症，cGVHD发生率78 %，复发率为5 %，中位总存活时间294 d(58～996)d。Socié等[16]进行的伊诺莫单抗Ⅲ期临床试验，49例和51例受者分别接受了伊诺莫单抗或ATG治疗，1年后伊诺莫单抗组和ATG组的存活率分别为46.9 %、39.2 %，2组比较存活率、感染、治疗失败的时间、cGVHD、恶性肿瘤累积复发率无统计学意义。
代表药物那他珠单抗，FDA批准最早用于克罗恩病及多发性硬化症，介导淋巴细胞向胃肠道的归巢，因此被人们认为可能是治疗胃肠道aGVHD的一种药物。目前那他珠单抗(300mg/天，第0、14天)联合激素治疗急性胃肠GVHD(NCT02176031)的II期临床试验正在进行。
代表药物奈非利珠单抗，该药靶向结合活化的T淋巴细胞上表达的CD162，诱导活化的T细胞的凋亡，从而抑制aGVHD及cGVHD。斯坦福大学正在进行奈非利珠单抗治疗SR-aGVHD(NCT03327857)的I期临床试验。
代表药物Begelomab，是针对CD26(二肽基肽酶-4; DPP4)的鼠IgG 2b单克隆抗体。Kekre等[17]进行的Begelomab小剂量探索和Ⅰ期试验治疗SR-aGVHD已经完成，可能即将进入Ⅱ/Ⅲ临床试验评估治疗SR-aGVHD的疗效。
常用的药物既可用于GVHD的预防又可用于治疗的药物有环孢素A、他克莫司、吗替麦考酚酯等。还有嘌呤类似物喷司他丁，通过抑制腺苷脱氨酶导致淋巴细胞的凋亡。2017年Ragon等[18]回顾分析喷司他丁治疗SR-aGVHD(22 %Ⅲ-Ⅳ级肝脏GVHD，51 % Ⅲ-Ⅳ级下消化道GVHD)的结果显示，治疗后28 d有效率33 %(CR 18 %，PR 15 %)，18个月时，总存活率(OS)占21 %，非复发死亡率占72 %。
细胞疗法治疗SR-aGVHD目前还在进一步探索之中。人类间充质细胞(MSC)是一种多能干细胞，可分化成不同组织，对适应性及先天性免疫细胞有免疫调节作用。MSC通过分泌细胞因子TGF-β，IL-10及细胞表面分子PD-1配体等的相互作用抑制T细胞增殖。此外，MSC也可促进致耐受性NK细胞和Tregs的产生。2016年Hashmi等[19]荟萃分析MSC治疗SR-aGVHD的论文结果显示MSC治疗后6个月的存活率为63 %。Muroi等[20] Ⅱ/Ⅲ期临床试验治疗Ⅲ或Ⅳ级aGVHD(Ⅲ级22例，Ⅳ级3例)，输注MSC 4周后，24 % CR，36 % PR。24周及52周后有48 %受者获持续CR。复发率为4 %，不良事件主要有血细胞减少、败血症、血栓性微血管病、肝功能不全等。目前有关于MSC治疗GVHD的多个临床研究正在进行，如CYP-001治疗SR-aGVHD (NCT02923375)；MSC作为SR-aGVHD首选治疗方案(NCT02770430)，MSC联合CD25单克隆抗体、钙调磷酸酶抑制剂治疗SR-aGVHD(NCT02241018)等。
人们发现除了采用药物治疗aGVHD外，体外光化学疗法(Extracorporeal Photochemotherapy，ECP)亦能够改善aGVHD受者的临床表现[21]。ECP的主要方案是：分离受者外周血单个核细胞，体外与DNA嵌入剂于紫外光中孵育，单个核细胞分化成树突细胞，CTL细胞凋亡，APC抗原呈递能力受损，最后细胞回输给受者发挥其免疫调节功能[22]。ECP常用于cGVHD的治疗，但也有研究表明对aGVHD也有一定疗效。Hannani等[23]发现患者ECP治疗后，鸟氨酸生成增加，精氨酸酶-1 mRNA的正性调节作用增强，精氨酸的增加促使IFN-γ及TNF-a表达下降，从而减轻GVHD。Niittyvuopio等[24]研究ECP治疗SR-aGVHD(81 %为Ⅲ/Ⅳ级aGVHD)受者总有效率62 %，CR 48 %，PR 14 %，4年总存活率分别为54 %和17 %，复发率4 %。ECP作为单独或联合免疫抑制药物的二线治疗或作为三线治疗的1年总存活率分别为51 %，28 %和18 %。皮肤aGVHD治疗效果最佳。崔晶等[25]对ECP治疗SR-aGVHD Meta分析表明ECP治疗aGVHD的CR率及总有效率分别为57 %、79 %，治疗皮肤aGVHD的CR率及总有效率分别为77 %、87 %。总而言之，ECP治疗aGVHD的效果是显著的。
研究发现，供者血浆中AAT的低水平与受者移植后较高的急性GVHD发病率相关[26]。AAT治疗aGVHD Ⅰ/Ⅱ期临床试验(NCT01523821)已结束。AAT治疗SR-aGVHD Ⅱ/Ⅲ期临床试验(NCT03172455)正在进行。
中国医学科学院血液病医院杨栋林教授对论文的修改指导
所有作者均声明不存在利益冲突
