1968年，研究发现GK在肥胖小鼠分泌胰岛素的朗格汉斯胰岛细胞中表达。这个重要发现，为理解葡萄糖感应与代谢奠定了理论基础。GK催化葡萄糖感知细胞和葡萄糖处置细胞中葡萄糖代谢的第一步，催化葡萄糖磷酸化生成葡萄糖-6-磷酸（glucose 6-phosphate，G6P），并进一步启动后序的酶促反应，从而调控控糖激素的释放和葡萄糖处置。Wilson等^[6]构建了葡萄糖感应的计算机模型，该模型阐明了升高的葡萄糖浓度如何通过GK增加G6P，从而增加能量代谢并减少腺苷二磷酸（adenosine diphosphate，ADP）和腺苷一磷酸（adenosine monophosphate，AMP），ADP浓度的降低关闭了腺苷三磷酸（adenosine triphosphate，ATP）依赖的K⁺离子通道，使细胞膜去极化，增加细胞内Ca²⁺，释放胰岛素。α细胞中的下游信号传导与β细胞相似：葡萄糖增加会增加ATP/ADP比率，从而导致ATP调节的K⁺通道关闭和膜去极化，与β细胞不同的是在α细胞中，去极化导致参与动作电位的电压门控Na⁺通道的电压依赖性失活。动作电位高度的减少降低了介导Ca²⁺进入的P/Q型Ca²⁺通道的激活，并且降低了胰高糖素释放^[7]。胰腺δ细胞通过释放生长抑素来响应葡萄糖浓度的升高，生长抑素通过旁分泌的形式抑制胰岛素和胰高糖素释放^[8]。胰岛素/胰高糖素比值（I/G比值）通过调节相反途径中的酶活性和含量（即GK比G6P酶，糖原合成酶比磷酸化酶），决定肝糖原合成、糖原分解和糖异生的相对速率。

关于GK在葡萄糖稳态中发挥核心作用的最令人信服的证据，是发现GK突变可导致人类持久的血糖失调。高血糖与GK基因的联系在1992年首次报道；从那时起，全球已经报道了近600个这种基因的突变体^[9]，根据突变的性质，失活性突变导致高血糖，激活性突变导致低血糖。GK双等位基因失活突变则会引发永久性新生儿糖尿病，引起此类突变的基因主要有M210K、T228M、A378Ⅴ、G264S和VS82+TyG等。此类患者胰岛β细胞数量没有减少，但因为GK失活，β细胞无法感知葡萄糖水平，因而不能触发胰岛β细胞分泌胰岛素，因此只能通过补充外源性胰岛素来维持正常的糖代谢^[10]。正常状态时，GK设定的葡萄糖刺激的胰岛素释放（glucose-stimulated insulin release，GSIR）阈值为5 mmol/L，当GK基因突变，改变了GSIR阈值，从而破坏了葡萄糖稳态。当基因失活性突变时，GSIR的阈值上调至10 mmol/L，当基因激活性突变时，GSIR的阈值下调至2 mmol/L^[11]。

有学者发现肥胖的2型糖尿病患者肝脏GK活性分别较糖耐量正常的肥胖组和体型偏瘦组下降了50%^[12]。另一项研究发现，在糖化血红蛋白>7.0的2型糖尿病患者中，葡萄糖异生调节酶表达正常，但GK被抑制60%以上，同时糖化血红蛋白、空腹血糖与GK表达量呈负相关，与G6PC、PCK1、PCK2无相关性^[13]。有学者在2型糖尿病小鼠模型中发现肝脏GK活性下降40%，随之糖原水平和糖原合成速率低于正常组。用含有GK基因的腺病毒转染ZDF鼠使其GK过度表达，再检测动物的糖代谢时发现，ZDF鼠的糖代谢回复正常，肝糖原合成速率分别比未经治疗模型鼠和正常鼠提高了48倍和10倍^[14]。通过Western blot及免疫沉淀反应检测1型糖尿病小鼠诱导模型中的GK表达量及其活性，发现小鼠肝脏GK表达量比对照小鼠下降81%，而GK活性减少至对照小鼠的10%^[15]。GK基因表达量下降，导致GK功能下降，上调GSIR的阈值^[16]。

在葡萄糖摄取之后，胰岛β细胞感应到血糖浓度高于5 mmol/L后，GK被激活，启动胰岛素分泌；逐渐升高的胰岛素作用于肝脏细胞，促进肝细胞GK的基因表达，为其发挥作用提高足够量的GK。当血糖浓度升至8 mmol/L时，GK与葡萄糖调控蛋白解离，前者在肝细胞质中恢复酶的活性，启动肝糖原合成。肝脏GK的基因表达依赖于胰岛素，而GK在胰腺的促胰岛素释放作用与此形成调控回路。当血糖降低到4 mmol/L以下时，GK活性迅速下降，启动胰岛α细胞的胰高糖素释放机制，胰高糖素作用于肝细胞的受体，启动肝糖原分解和糖异生机制，为机体输送葡萄糖，维持血糖稳态^[17]。通过GK的作用，机体最为重要的葡萄糖感知细胞和葡萄糖处置细胞相互协调，维持葡萄糖稳态。

Theodorakis等^[18,19,20]把肠和胰岛之间的联系称为肠-胰岛轴，GK被认为是肠道中主要的葡萄糖传感器，类似于它在胰岛细胞中的作用。葡萄糖可以强效刺激肠道K细胞和L细胞分泌葡萄糖依赖性胰岛素释放肽（glucose dependent insulin releasing polypeptide，GIP）和GLP-1，机体通过GIP和GLP-1进一步生理性调节胰岛素分泌。GLP-1与胰岛β细胞膜上的受体结合后，通过G蛋白激活腺苷酸环化酶，使胞内环腺苷酸水平升高，促进胰岛素的合成与释放。

大脑神经元中的GK也参与葡萄糖稳态的调节^[21]。目前的证据表明，大多数葡萄糖兴奋神经元表达厌食性肽，而葡萄糖抑制神经元在低血糖状态下释放刺激食欲的肽来增加摄食^[22]。进食引起的胃肠道机械感受器受刺激后产生的饱腹感信号，通过迷走神经传导至脑干，另外一方面，食物刺激肠道GLP-1和GIP的释放进一步影响胰岛素和胰高糖素的释放来维持血糖稳态^[23]。随着葡萄糖水平升高，葡萄糖通过葡萄糖转运蛋白2进入神经元细胞被GK磷酸化，增加细胞内ATP/ADP比值，引起钾离子ATP通道的闭合，神经元去极化通过钙通道开放，Ca²⁺进入细胞内，导致神经递质分泌；在葡萄糖抑制神经元中，葡萄糖由GK诱导使神经元内ATP水平升高，引起的ATP酶泵（Na⁺/K⁺ATP酶）变化使神经元发生超极化，导致葡萄糖抑制神经元递质释放受到抑制^[21,24]。研究表明，下丘脑腹内侧核和内侧杏仁核（amygdalar nucleus）中的GK在负反馈调节系统中起着核心作用，负反馈调节系统是一个通过增加葡萄糖产量和限制其利用来抵消低血糖的反馈系统，它的特点是释放胰高糖素，抑制胰岛素的分泌，促进糖异生和糖原分解，儿茶酚胺和其他激素。Stanley等^[25]证实了下丘脑弓状核中GK和生长激素释放激素的共域化，生长激素释放激素神经元介导生长激素的分泌，生长激素在低血糖时作为负反馈调节系统的一部分被释放，以抵御低血糖的风险。下丘脑腹内侧核还有可能通过交感神经和副交感神经连接与周围连接，这两种连接通过脑干将下丘脑自主神经信号传递到肠道激活胰腺α细胞。因此，下丘脑腹内侧核可能通过胰腺细胞内脏交感神经支配导致胰高糖素释放，可能是通过释放作用于细胞上α2-和β2-肾上腺素能受体的肾上腺素和去甲肾上腺素^[24]。

因此，我们可以认为，GK参与机体葡萄糖稳态调控的细胞、器官和系统形成了基本的三大轴：胰岛-肝脏轴；肠道L细胞-胰岛轴；神经细胞-肠道细胞-胰岛轴。GK将这主要的三大轴又相互连接成一个高度网络化系统，调控葡萄糖稳态。

葡萄糖稳态是机体通过精密的调控系统，将血糖维持在一个狭窄的范围之内。葡萄糖稳态调控系统如同精密的温度调控系统，需要控糖激素（胰岛素、胰高糖素、GLP-1等）共同发挥作用以维持整个血糖稳态的平衡。在这个生理性稳态调控系统中，GK作为传感器发挥着核心作用：感受葡萄糖浓度变化，调控胰岛素、胰高糖素、神经肽的释放，促进肝糖原合成与分解，从而实现葡萄糖稳态。