代谢综合征(MS)是一组以高血压、糖尿病或糖调节受损、血脂异常、腹型肥胖为主要特征，以胰岛素抵抗为共同病理生理基础，以合并出现多种代谢性疾病为临床特点的严重影响健康的临床症候群。MS是器官移植受者术后常见并发症，MS不仅是移植术后心血管疾病的高危因素还能通过代谢紊乱影响移植物存活和质量，显著增高实体器官移植受者术后感染率和死亡率。作为移植术后MS的重要危险因素，除外年龄、种族、生活习惯等基础因素，免疫抑制剂的使用、遗传因素、免疫排斥及炎症反应、病毒感染等都扮演着重要角色。本文就近年来实体器官移植术后MS及其危险因素作一综述，为加强移植术后MS的监控和防治以提高移植受者术后远期生存质量。
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移植后发生的MS，以代谢紊乱为特征，是器官移植术后受者死亡和移植物功能丧失的主要原因之一[1]。移植术后MS不仅影响移植物的功能和质量，还威胁受者术后的恢复状况和远期存活率。国际胆固醇教育方案成人治疗小组III(NCEP ATP III1)将腹围增加、高血压、高血糖和血脂异常等综合表现作为MS的诊断标准(表1)[2]。
代谢综合征(MS)的诊断标准
代谢综合征(MS)的诊断标准
| ≥以下任意3项方可诊断代谢综合征 | |
|---|---|
| 糖耐量受损 | 空腹血糖>100 mg/dl(5.6 mmol/L) |
| 腹型肥胖 | 男性腰围>102 cm(40 in)， |
| 女性腰围>88 cm(35 in) | |
| 高甘油三酯血症 | 甘油三酯>150 mg/dl(1.7 mmol/L) |
| 或高甘油三酯血症需服药治疗 | |
| 低水平HDL | 男性<40 mg/dl(1 mmol/L)， |
| 女性<50 mg/dl(1.3 mmol/L) | |
| 或需服药治疗低水平HDL | |
| 高血压 | 收缩压/舒张压>130/85 mmHg |
| 或需服药治疗 | |
注：国际糖尿病联盟使用同样的标准，但基于种族因素，扩展了腰围标准：南亚、中国和南/中部美洲(男性：90 cm，女性：80 cm)；日本(男性85 cm，女性90 cm)。
2014年版美国《成人高血压治疗指南》对普通人群建议以收缩压/舒张压<140/90 mmHg为血压控制目标[3]。对于器官移植人群而言，指南建议根据心血管疾病、糖尿病、慢性肾病等临床数据，遵循个体化的原则设定临床治疗目标。年轻人、肾功能良好者、并发症轻者建议以<125/75 mmHg为控制目标，延缓并发症的进展，对于老年、肾功能差、合并脑血管疾病者、并发症多的患者，推荐使用<140/90 mmHg[4]。
大量文献报道，肝移植受者术后高血压发生率达70%[5,6,7]。Van Laecke等[8]发现，肝移植术后6个月内>50%的受者出现高血压。Sanchez-Torrijos等[9]则发现，肝移植受者术后1年高血压发生率约为62%～69%，与术后6个月发生率相比无显著性增高。前期研究报道，高血压是移植受者术后出现心血管疾病及移植失败的主要危险因素之一，且与移植术后急性排斥反应、移植物功能丧失和受者存活的风险增加密切相关。高收缩压及脉压主要增加血管硬化程度，较冠状动脉粥样硬化更易引起心脏死亡和脑卒中[10]；同时，血压异常升高还能诱导左心室增生肥大，继而引起心血管相关症状[11]。
血脂异常是一种实体器官移植术后常见的并发症。血脂异常显著促进了移植术后心血管并发症的发生，尤其是冠心病(移植术后死亡率为41%)的发病风险[12]。Masoumi等[13]通过临床数据分析认为，肝移植受者术后血脂异常发生率约为70%。肾移植受者术后血脂异常发生率达到60%～80%，其主要表现为高甘油三酯血症和高胆固醇血症[14]。Cehic等[15]研究发现，移植术后3～6个月受者体内所有脂质亚成分均达到峰值，其与免疫抑制剂的使用存在相关性。且移植术后总胆固醇一般会增加30%，低密度脂蛋白(LDL)、高密度脂蛋白胆固醇、甘油三酯以及载脂蛋白B和脂蛋白A都有不同程度升高，并通过动脉粥样硬化诱导心脑血管疾病发生[10]。但Chhatrala等[16]研究认为，传统的脂质谱不能提示动脉粥样硬化的风险，而更详细的脂质谱则可能具有指导作用。此外，由于遗传因素或生活方式的影响，术前表现为高胆固醇血症的移植受者术后心血管疾病的发生率远高于70岁以下的一般人群。
移植术后新发糖尿病(PTDM)显著提高了肾移植术后心血管病的发病率和死亡率，并进一步诱导移植物功能丧失。根据2013年国际共识标准[17]，PTDM的诊断包括：(1)至少两次空腹血糖>7 mmol/L；(2)任意时刻血糖>11.1 mmol/L并伴随症状；(3)口服葡萄糖耐量试验(OGTT) 2 h血糖>11.1 mmol/L；(4)糖化血红蛋白(HBA1c)>6.5%。Lv等[18]证明，肝移植后新发糖尿病的发生率为14.4%～44%，且移植术后累计发病率正在逐年增加。PTDM发生原因具有多样性，受者术前年龄、种族、体重指数、肝功能异常，术后排斥反应的发生、大剂量糖皮质激素的使用、免疫抑制剂(主要是他克莫司)的应用等都是PTDM的危险因素。发生PTDM的受者在血压未控制的情况下可加剧动脉硬化程度，从而成为移植术后心血管并发症的潜在危险因素[18]。
免疫抑制剂的使用可以继发引起自身血脂、血压和血糖等指标紊乱，易增加术后MS和心血管疾病的发病率(表2)。Schacke等[22]报道，皮质类固醇类免疫抑制剂能够诱导以血清总胆固醇和高密度脂蛋白(HDL)为主的高脂血症。Morrisett等[23]通过对移植受者进行西罗莫司干预，提示西罗莫司改变胰岛素信号通路，从而增加脂肪组织脂肪酶活性，降低脂蛋白脂酶活性，或两者兼而有之，从而导致肝脏甘油三酯合成增加，VLDL分泌增加，高甘油三酯血症增加。西罗莫司主要通过影响血半胱氨酸或影响LDL氧化还原诱发移植术后血脂异常[24]。Qin等[25]报道，环孢素A可通过结合LDL受体抑制胆固醇逆转运，并且抑制胆汁酸合成，负反馈性阻断胆固醇合成，从而引起移植术后血脂异常的发生。Haddad等[26]研究表明，环孢素A与他克莫司主要通过减少胰岛素的合成与分泌引发糖尿病。此外，他克莫司与移植术后高血压和高血脂密切相关，但其危险性较环孢素A等免疫抑制剂低。Thomas等[27]报道，钙调磷酸酶抑制剂主要通过增强血管张力、增加交感神经兴奋性进而激活肾素-血管紧张素-醛固酮系统，导致高血压的发生。
实体器官移植术后免疫抑制剂对代谢综合征的影响
实体器官移植术后免疫抑制剂对代谢综合征的影响
| 免疫抑制剂(代表药物) | 作用机制 |
|---|---|
| 皮质类固醇(泼尼松[22]) | 干预脂肪分布(肥胖)；促进糖异生；抑制葡萄糖利用(糖尿病)；抑制胰岛B细胞产生胰岛素；盐皮质激素效应；引起高血压 |
| mTOR抑制剂(西罗莫司[23,24]) | 可能增加胰岛素反应(抑制糖尿病发生)；可阻断胰岛B细胞增殖(促进糖尿病发生)；升高脂肪组织脂肪酶活性；降低脂蛋白脂肪酶活性(高脂血症) |
| 钙调神经磷酸酶抑制剂 (环孢素A，他克莫司[25,26,27]) | 他克莫司>环孢素A：胰岛B细胞毒性胰岛素分泌减少；胰岛素抵抗(糖尿病) 环孢素A>他克莫司：减少胆固醇进入胆汁和结合/占据LDL受体(高脂血症)；肾血管收缩(高血压) |
实体器官移植术后代谢综合征与人体代谢相关基因多态性密切相关。JIN等[28]通过对3 210例和1 881例病例进行对照分析，发现瘦素受体(LEPR)基因Gln223Arg位点多态性与移植术后高血压的发生相关(P<0.0001)。Li等[29]研究发现，CYP11B2基因(344 C/T)多态性与中国人群高血压发病率密切相关(P<0.0001)。Chandra等[30]发现血管紧张素Ⅱ1型受体(A1166C)基因多态性是原发性高血压发生的影响因素。此外，ATP结合盒转运蛋白C2(ABCC2)、结合框运输蛋白(ABC1)、细胞色素P450 3A亚家族多肽5(CYP 3A5)和载脂蛋白L1(APOL-1)的基因多态性与早期移植功能障碍和移植后高血压的发生密切相关。
Tarnowski等[31]监测西班牙肾移植受者基因型发现，胰岛素受体底物1(IRS-1)(rs1801278)和肝细胞核因子4(rs2144908和rs1884614)基因突变受者PTDM的发生率显著升高。Parvizi等[32]报道，携带其他非PTDM危险基因的肝移植受者如腺苷三磷酸-敏感性钾通道(KCNJ11)(rs5219)和腺苷三磷酸-敏感性钾通道(KCNQ1)(rs2237895)也会增加PTDM发生率。
San José等[33]报道，烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(NADPH)氧化酶(C242T)基因突变可影响脂质氧化。Jakubowski等[34]证明，亚甲基四氰叶酸还原酶(MTHFR) (C677T)突变参与形成Ⅱb型高血脂症。此外，ApOE基因多态性可能影响不同ApOE异构体受体结合活性及分解代谢速率，从而影响脂质代谢[35]。
同型半胱氨酸可能参与血脂异常及动脉粥样硬化的发生，空腹高同型半胱氨酸血症已被证明是移植术后MS及心血管疾病的独立预测因子[36]。在70%～75%的肾移植受者的血液中，随着同型半胱氨酸水平升高，eGFR水平降低。高同型半胱氨酸血症使移植术后高血压及移植肾功能丧失的风险升高1.63倍[37]。
免疫排斥反应及炎症反应对移植术后MS影响深远。对于脑死亡供者，器官再灌注与炎症细胞因子的瞬时释放，受者器官表达较高的炎症因子[38]。器官移植术后由于受者和移植物之间的不断排斥反应，使移植手术本身也是一种炎症反应。C反应蛋白(CRP)被认为是与高血压相关性最强的炎症标志物。诸多临床试验证明，高血压患者血浆CRP水平显著升高。且较高的基线CRP水平提示更高的高血压风险。Torbjørn等[39]通过对852例移植受者的回顾性分析发现，炎症标志物与移植后PTDM存在明显的相关性。Kimak等[40]报道，炎症反应可通过诱导增加体内髓过氧化物酶(MPO)的表达，降低载脂蛋白A1和高密度脂蛋白C(HDL-C)水平，使HDLs功能受到干扰，同时血脂异常也可加重炎症反应。
由于免疫抑制剂的使用，移植术后受者易受病毒感染，并诱发机体的免疫反应和炎症因子释放，从而间接影响机体代谢过程。Dejman等[41]发现，受者体内高水平的丙型肝炎病毒(HCV) RNA可加剧胰岛素抵抗。据报道，HCV通过多种不同的机制介导胰岛素信号通路的功能障碍，如上调细胞因子信号抑制因子3表达，下调过氧化物酶体增殖物激活受体γ(pPARγ)，激活哺乳动物雷帕霉素靶点(MTOR)/S6K1通路，增加肿瘤坏死因子-α(TNF-α)分泌，从而促进移植术后2型糖尿病的发生。此外，Dedinska等[42]研究发现，巨细胞病毒(CMV)阳性患者移植术后PTDM的发生率明显高于CMV阴性者。而在尼日利亚儿童中，人类免疫缺陷病毒(HIV)阳性儿童的平均甘油三酯水平显著高于对照组，由此可见HIV感染对移植后脂质代谢有一定影响，但其机制尚待进一步研究[43]。
移植术前供者年龄、器官功能以及是否合并其他代谢性疾病等可能影响移植术后受者预后。移植术前受者年龄、体重指数、吸烟以及是否合并其他代谢性疾病也是移植术后MS及心血管并发症的危险因素。
器官移植是目前治疗多种器官功能衰竭最为有效的干预方式。MS是导致移植术后移植物功能丧失和受者死亡的重要因素。在移植术前应保证供者器官功能正常，对等待移植患者进行术后MS及心血管并发症危险因素排查，在移植术后应密切监测相关危险因素如：免疫抑制剂的使用、遗传因素、免疫排斥反应及炎症反应、病毒感染、高同型半胱氨酸血症、生活方式等，积极防治移植术后心血管并发症。
所有作者均声明不存在利益冲突
