系统评价临床药物治疗盐敏感性高血压的效果。
计算机检索PubMed、Embase、Cochrane Library、中国生物医学文献数据库、万方数据知识服务平台、维普中文期刊服务平台和中国知网数据库，搜集关于临床药物治疗盐敏感性高血压的随机对照试验（RCT），检索时限均从建库至2018年12月。由两位研究者独立筛选文献、提取资料，一位研究者评价纳入研究的偏倚风险后，采用RevMan 5.3软件进行荟萃分析。
共纳入16个RCT研究，1 355例患者。荟萃分析结果显示，血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI）联合利尿剂能有效降低盐敏感性高血压患者24 h动态收缩压变异性[均数差（MD）=4.45，95%CI：3.47~5.43，P<0.001]和24 h动态舒张压变异性（MD=3.71，95%CI：2.83~4.59，P<0.001）；血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂（ARB）联合利尿剂对盐敏感性高血压患者24 h动态血压变异性无明显影响。单独使用利尿剂吲达帕胺可以降低盐敏感性高血压患者的收缩压（MD=-14.70，95%CI：-18.57~-10.83，P<0.001）和舒张压（MD=-8.73，95%CI：-11.57~-5.89，P<0.001）；单独使用ACEI不能降低盐敏感性高血压患者收缩压（MD=2.20，95%CI：-1.48~5.88，P=0.240）和舒张压（MD=2.95，95%CI：1.37~4.54，P<0.001）；氨氯地平联合二甲双胍对盐敏感性高血压患者有降压作用（RR=1.23，95%CI：1.14~1.33，P<0.001）。
ACEI联合利尿剂能有效降低盐敏感性高血压患者血压的变异性，氨氯地平联合二甲双胍以及单独使用吲达帕胺对盐敏感性高血压患者有降压作用。
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20世纪70年代末，Kawasaki和Lull首次提出了"血压的盐敏感性"这一概念，与盐敏感性相关的高血压称为盐敏感性高血压，即摄入高盐可以引起血压的显著升高，而限制钠盐的摄入可使升高的血压下降[1]。盐敏感性高血压占高血压人群的28%~74%[2]，它作为一种特殊类型的高血压，有其独特的发病机制和临床特征[3]，相比单纯的原发性高血压，盐敏感性高血压更容易造成靶器官损害，增加了患肾病和心血管疾病的风险[4]。对盐敏感性高血压患者除了进行行为生活方式的干预，也应对其制定药物治疗方案。研究显示[5,6,7]，单纯使用利尿剂、钙通道阻滞剂（CCB）以及血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI）等药物，对盐敏感性高血压并无特殊治疗作用。因此，本研究收集国内外所有临床药物治疗盐敏感性高血压的随机对照试验进行系统评价，以期为临床合理用药提供科学依据。
（1）研究类型：随机对照试验（RCT），语种限中、英文。（2）研究对象：以世界卫生组织（WHO）或《中国高血压防治指南》诊断标准确定为原发性高血压，经盐负荷试验确定为盐敏感性高血压患者。不限国籍、种族、年龄、病程。排除继发性高血压患者。（3）干预措施：《中国高血压防治指南》提出的所有常用西医降压临床药物。（4）结局指标：24 h动态血压变异性、治疗后血压值和总有效率[显效：收缩压<120 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），舒张压<80 mmHg；有效：收缩压<140 mmHg，舒张压<90 mmHg；无效：未达到以上标准]，总有效率=（显效+有效）/总人数。（5）文献排除标准：①重复发表的文献；②未提供完整的数据，联系原作者也无法获得；③临床用药不详；④无法获取全文。
计算机检索PubMed、Embase、Cochrane Library、中国生物医学文献数据库、万方数据知识服务平台、维普中文期刊服务平台和中国知网数据库，搜集关于临床用药治疗盐敏感性高血压的RCT，检索时限均从建库至2018年12月。中文检索词包括：（1）"盐敏感性"；（2）"高血压""血压"用OR连接；（3）"随机对照"；（1）、（2）、（3）用AND连接。英文检索词包括（1）"salt sensitivity"；（2）"hypertension""blood pressure"用OR连接；（3）RCT；（1）、（2）、（3）用AND连接。
由2位研究者按照纳入和排除文献的标准独立进行文献筛选和资料提取，并交叉核对，若遇分歧，则讨论解决。Cochrane偏倚风险评价工具比Jadad评分能更有效地提高系统评价的质量[8]。故本研究采用了Cochrane手册针对RCT的偏倚风险评价工具[9]对文献质量进行评价。
采用RevMan 5.3软件进行荟萃分析，计量资料采用均数差（MD）为效应指标，分类变量采用相对危险度（RR）为效应指标。各效应量均给出点估计值和95%CI，采用χ2检验评估各研究结果间的统计学异质性（检验水准α=0.1）。若各研究间无统计学异质性（I2<50%，P>0.1），则采用固定效应模型进行荟萃分析；在排除明显临床异质性的影响后，采用随机效应模型进行荟萃分析。若各研究结果存在明显的临床异质性，则采用亚组分析。荟萃分析的检验水准设为α=0.05。
初检出相关文献1 221篇，经过逐层筛选，最终纳入16个RCT研究[10,11,12,13,14,15,16,17,18,19,20,21,22,23,24,25]，共包括1 355例患者，文献筛选结果及流程见图1。纳入研究的基本情况见表1。
纳入研究的基本情况
纳入研究的基本情况
| 研究 | 年份（年) | 例数（T/C) | 年龄（岁, ±s)a | 疗程（周) | 干预措施 | 结局指标 | |
|---|---|---|---|---|---|---|---|
| 试验组 | 对照组 | ||||||
| 吴琪等[10] | 2013 | 30/30 | 50.4±7.4 | 12 | 吲哚普利+吲达帕胺 | 吲哚普利+非洛地平 | ①②③④ |
| 陆艳等[11] | 2014 | 40/40 | 61.6±3.8 | 12 | 吲哚普利+吲达帕胺 | 吲哚普利+非洛地平 | ①②③④ |
| 彭小莲[12] | 2015 | 40/40 | 34~75 | 12 | 吲哚普利+吲达帕胺 | 吲哚普利+非洛地平 | ①②③④ |
| 罗应超等[13] | 2015 | 63/62 | 53.5±5.6/51.8±4.8 | 8 | 厄贝沙坦+氢氯噻嗪 | 厄贝沙坦+非洛地平 | ①②③ |
| 李雪[14] | 2016 | 25/25 | 51.3±6.7 | 12 | 厄贝沙坦+氢氯噻嗪 | 厄贝沙坦+氨氯地平 | ①②④ |
| 艾利等[15] | 2017 | 30/30 | 60.2±11.5/59.4±10.6 | 12 | 厄贝沙坦+吲达帕胺 | 厄贝沙坦+氨氯地平 | ⑥⑦ |
| 孙萍等[16] | 2018 | 96/96 | 46.8±9.6 | 52 | 贝那普利+吲达帕胺 | 贝那普利+非洛地平 | ①②③④ |
| 董四五等[17] | 2015 | 70/70 | 61.5±3.4/62.0±2.5 | 26 | 氨氯地平+二甲双胍 | 氨氯地平 | ⑤ |
| 施俊花[18] | 2016 | 52/52 | 68.1±0.7/67.2±0.5 | - | 氨氯地平+二甲双胍 | 氨氯地平 | ⑤ |
| 杜甲骥[19] | 2016 | 39/39 | 62.9±3.1/62.8±3.2 | 26 | 氨氯地平+二甲双胍 | 氨氯地平 | ⑤ |
| 张金忠等[20] | 2016 | 41/41 | 51.3±3.8/51.0±3.9 | 26 | 氨氯地平+二甲双胍 | 二甲双胍 | ⑤ |
| 冯钦涛[21] | 2017 | 40/40 | 63.2±2.7/61.8±3.6 | 26 | 氨氯地平+二甲双胍 | 氨氯地平 | ⑤ |
| 闻加升等[22] | 2014 | 34/33 | 56.3±10.8 | 12 | 吲达帕胺 | 氢氯噻嗪 | ⑥⑦ |
| 金晖[23] | 2015 | 30/30 | 60.2±3.4 | 12 | 吲达帕胺 | 氢氯噻嗪 | ⑥⑦ |
| Sanchez等[24] | 2008 | 18/18 | 32±5 | 12 | 雷米普利 | 替米沙坦 | ⑥⑦ |
| Campese等[25] | 2001 | 33/28 | 54.0±10.8/53.0±8.8 | 4 | 赖诺普利 | 奥帕曲拉 | ⑥⑦ |
注：T为试验组；C为对照组；a两组数据时分别示试验组和对照组的年龄；①收缩压变异性；②舒张压变异性；③左室重量指数；④尿微量白蛋白；⑤总有效率；⑥治疗后收缩压；⑦治疗后舒张压；－：未报告
纳入研究的16个RCT研究均对患者的基线情况进行了报道，均在文中提到了"随机"，但均未提及具体的分配隐藏方法。16个RCT数据报告完整，纳入研究的方法学质量定性评价见图2。
注：1为生成随机序列（选择偏倚）；2为分配隐藏（选择偏倚）；3为实施者和参与者盲法（实施偏倚）；4为结局评估中的盲法（测量偏倚）；5为结局数据不全（失访偏倚）；6为选择性报告结局指标（发表偏倚）；7为其他偏倚
6个研究[10,11,12,13,14,16]报告了24 h动态血压收缩压的变异性，各研究结果间存在异质性（I2=93%，P=0.01），考虑试验组分别使用了ACEI联合利尿剂和血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂（ARB）联合利尿剂，故进行亚组分析。（1）ACEI联合利尿剂组各研究间无明显异质性（I2=0%，P=0.99），荟萃分析结果显示试验组使用ACEI联合利尿剂24 h动态收缩压变异性大于ACEI联合CCB，两组差异有统计学意义（MD=4.45，95%CI：3.47~5.43，P<0.001）；（2）ARB联合利尿剂组各研究间存在异质性（I2=95%，P<0.001），荟萃分析结果显示ARB联合利尿剂24 h动态血压收缩压变异性与ARB联合CCB相比差异无统计学意义（MD=2.53，95%CI：-2.07~7.13，P=0.28）（图3）。
6个研究[10,11,12,13,14,16]报告了24 h动态血压舒张压的变异性，各研究结果间存在异质性（I2=96%，P<0.001），考虑同收缩压的变异性，故进行亚组分析。（1）ACEI联合利尿剂组各研究间无异质性（I2=0%，P=1.00），荟萃分析结果显示试验组使用ACEI联合利尿剂24 h动态血压舒张压变异性大于ARB联合CCB，两组差异有统计学意义（MD=3.71，95%CI：2.83~4.59，P<0.001）；（2）ARB联合利尿剂组各研究间存在异质性（I2=99%，P<0.001），荟萃分析结果显示ARB联合利尿剂24 h动态血压舒张压变异性跟ARB联合CCB相比，两者差异无统计学意义（MD=2.37，95%CI：-2.53~7.27，P=0.34）（图4）。
5个研究[15,22,23,24,25]报告了两组治疗后的收缩压，各研究结果间有异质性（I2=90%，P<0.001），考虑试验组分别使用了利尿剂和ACEI，故进行亚组分析。艾利等[15]的研究试验组采用的药物不同于其他组，故剔除该研究后进行分析。（1）利尿剂各研究间无异质性（I2=0%，P=1.00），荟萃分析结果显示试验组单独使用利尿剂吲达帕胺治疗后收缩压值小于使用氢氯噻嗪治疗组，两组差异有统计学意义（MD=-14.70，95%CI：-18.57~-10.83，P<0.001）；（2）ACEI各研究间无明显异质性（I2=0%，P=0.79），荟萃分析结果显示试验组使用ACEI治疗后收缩压与对照组相比差异无统计学意义（MD=2.20，95%CI：-1.48~5.88，P=0.240）（图5）。
5个研究[15,22,23,24,25]报告了两组治疗后的舒张压，各研究结果间有异质性（I2=93%，P=0.001），考虑同治疗后收缩压值，故进行亚组分析。（1）利尿剂各研究间无明显异质性（I2=0%，P=0.73），荟萃分析结果显示试验组使用吲达帕胺治疗后舒张压值小于氢氯噻嗪，两组差异有统计学意义（MD=-8.73，95%CI：-11.57~-5.89，P<0.001）；（2）ACEI组各研究间无异质性（I2=0%，P=0.86），荟萃分析结果显示使用ACEI治疗后舒张压值大于对照组，两者差异有统计学意义（MD=2.95，95%CI：1.37~4.54，P<0.001）（图6）。
5个研究[17,18,19,20,21]报告了两组治疗后总有效率，各研究结果间无明显异质性（I2=38%，P=0.17），采用固定效应模型进行合并。荟萃分析结果显示氨氯地平联合二甲双胍治疗后总有效率大于氨氯地平组，两组差异有统计学意义（RR=1.23，95%CI：1.14~1.33，P<0.001）。
漏斗图显示不对称，提示存在发表偏倚。本研究虽然严格按照检索策略进行文献检索，但由于各种原因的限制，仍然可能缺失少量已发表的文献、灰色文献及会议文献等，这些都可能造成发表偏倚。
血压的盐敏感性已被证实独立于血压成为心血管疾病的独立危险因素[26]，而与之相关的盐敏感性高血压，目前尚无统一标准的治疗方法[27]。由于盐敏感性高血压的负担日益加重[28]，为了控制血压以及降低心血管疾病的死亡率，探讨治疗盐敏感性高血压的药物已成为当务之急。
本研究主要就临床药物对盐敏感性高血压的治疗效果进行系统评价。结果显示，单纯使用吲达帕胺比氢氯噻嗪更有效降低盐敏感性高血压的收缩压（MD=-14.70，95%CI：-18.57~-10.83，P<0.001）和舒张压（MD=-8.73，95%CI：-11.57~-5.89，P<0.001）。吲达帕胺和氢氯噻嗪均为噻嗪类利尿剂，本研究结果与Roush等[29]的研究结果相似，吲达帕胺对高血压患者的降压作用强于氢氯噻嗪。可能的原因是盐敏感性高血压患者Na+-Ca2+交换增加，内皮细胞内钙离子浓度增加，促进血管平滑肌收缩[30]，而吲达帕胺的钙离子拮抗作用正好作用于该环节。
本研究还发现苯磺酸左旋氨氯地平联合二甲双胍对盐敏感性肥胖型高血压患者相较氨氯地平有更强的降压作用[17,18,19,20,21]。胰岛素抵抗与盐敏感性以及夜间血压的下降有关联[31]，左旋氨氯地平可改善高血压患者胰岛素抵抗作用[32]，可能由于盐敏感者钠泵活性降低，CCB可对抗盐敏感介导的细胞内离子改变引起的血压变化[33]。二甲双胍作为一种双胍类降糖药，除了改善胰岛素抵抗作用外还可以通过降低细胞质内游离Ca2+浓度降低血管平滑肌张力，从而降低血压[34]，因此二者联合使用的效果高于单纯使用CCB。
血压变异度（BPV）是指一定时间内血压波动的程度，是人类血压最基本的生理特征之一[35]。血压发生变异提示人体正常的血压节律消失，这种变异性无论减小或增大都将影响人体机能自我调节，引发多种心脑血管疾病，损害心、脑、肾等重要器官生理功能[36]。盐敏感性高血压具有血压变异性大的特点，容易造成靶器官的损伤[37]。本研究结果显示，ACEI联合利尿剂能降低盐敏感性高血压患者24 h动态血压变异性[10,11,12,13,14,16]，且利尿剂联和ACEI比单纯使用利尿剂或ACEI能更有效地降低高血压患者的血压，其治疗作用和依从性也更好[38,39]。可能由于盐敏感性高血压患者多数血浆肾素偏低[40,41]，单一使用ACEI疗效有限，与本研究[15,22,23,24,25]结果一致；单纯长期使用利尿剂可诱发高钾血症[42,43]，因此将肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）抑制剂（RAASI）与利尿剂联合使用是一种合理有效的治疗方法。但ARB联合利尿剂相较于ARB联合CCB 24 h动态血压变异性差异无统计学意义[10,11,12,13,14,16]，可能与纳入分析的研究数目少，而研究间存在较大的异质性，研究间的变异度较大有关，尚需要更多类似的随机对照试验补充后，做进一步的荟萃分析。
本研究的局限性包括：（1）各研究由于研究目的不同，其研究对象没有统一的纳入和排除标准，造成研究的异质性。尽管我们试图根据异质的原因做亚组分析，但由于原始研究数量有限，还需要更多类似研究补充，完善本次系统评价的结果。（2）纳入文献无给药方式和服药时间。有研究[44]表明，对盐敏感性高血压患者，睡前服药能更有效降低血压。（3）虽进行了广泛的文献检索，但由于使用同一类药物的文献数目少于3篇，故本文只针对部分评价指标有足够数量的文献进行分析，其干预措施药物种类包括ACEI、ARB、利尿剂类和CCB。
综上所述，当前证据显示，ACEI联合利尿剂能有效降低盐敏感性高血压患者血压的变异性，氨氯地平联合二甲双胍以及单纯使用吲达帕胺对盐敏感性高血压患者有降低血压的作用。
所有作者均声明不存在利益冲突
