原发中枢神经系统淋巴瘤（PCNSL）是一种罕见的结外侵袭性非霍奇金淋巴瘤（NHL），其在发病率、诊断、治疗上均不同于其他NHL。PCNSL占所有中枢神经系统肿瘤的1%~6%，占结外淋巴瘤的4%~6%，近10年发病率逐渐上升，由0.15/10万上升至0.48/10万。病理学诊断是确诊的唯一方法，立体定向穿刺术是目前首选的有创检查，磁共振成像是诊断和随访PCNSL的金标准。基于大剂量甲氨蝶呤（≥3 g/m2）的化疗是目前主要治疗手段。对于适合自体造血干细胞移植的患者，自体移植可改善近期及远期生存。对于复发难治患者，鼓励进行新药治疗和临床研究。文章就PCNSL的治疗现状及进展进行综述。
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原发中枢神经系统淋巴瘤（PCNSL）是指原发于脑、脊髓、眼或软脑膜且无系统累及证据的侵袭性非霍奇金淋巴瘤（NHL），约占中枢神经系统肿瘤的4%，占结外淋巴瘤的4%~6%。本文就PCNSL的治疗现状及进展进行综述。
PCNSL是指原发于脑、脊髓、眼或软脑膜且无系统累及证据的侵袭性NHL，其临床表现缺乏特异性，B症状发生率不足10%，临床症状主要取决于疾病受累部位。Bataille等[1] 2000年报道了248例PCNSL患者，其中43%的患者出现神经精神症状，33%的患者出现颅内高压改变，14%的患者出现癫痫症状，4%的患者出现视觉异常。而在2007年Josephson等[2]回顾性分析了171例PCNSL患者，60%患者发生认知障碍、运动障碍或全身症状，20%患者出现癫痫症状，30%视觉异常。
磁共振成像（MRI）是目前诊断和随访PCNSL的金标准。PET-CT用于评估中枢受累外的其他部位是否受累，以在确诊PCNSL之前除外系统性淋巴瘤。病理学诊断是确诊的唯一方法，立体定向穿刺术是目前首选的有创检查。在病理类型中，PCNSL中弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）占90%~95%，其中又以ABC型DLBCL最为常见。PCNSL除易累及脑实质外，约有20%的患者眼部受累。PCNSL易侵袭室管膜下的组织，进而通过脑脊液播散至脑脊膜，16%的患者脑脊膜受累。单纯软脑膜受累而无脑实质占位表现的患者在PCNSL中所占的比例<5%。大脑半球是PCNSL的最常发生部位，约占38%，其次为丘脑/基底节区、胼胝体、脑室旁、小脑。PCNSL因其特殊的发生部位及较差的生存，影响其预后的因素也区别于其他类型淋巴瘤。2003年Ferreri等[3]回顾性分析了来自5个国家23个中心的378例PCNSL患者，提出了PCNSL独立预后评价系统（IELSG）包括5项临床指标：年龄>60岁、美国东部肿瘤协作组（ECOG）评分>1分、血清乳酸脱氢酶（LDH）水平升高、脑脊液蛋白质含量增多、深部肿瘤（脑室旁、基底节、脑干等）。5个因素各为1分，其中0~1分为低危组，2~3为中危组，4~5分为高危组，2年生存率分别为80%、48%、15%。
由于血脑屏障（BBB）作用，PCNSL的化疗药物选择需考虑到：（1）药物本身通透性好能透过BBB，如替莫唑胺、类固醇激素等；（2）药物本身通透性一般，加大药物剂量后可以达到中枢治疗效果，如甲氨蝶呤（MTX）、阿糖胞苷（Ara-C）等。目前含大剂量MTX（HD-MTX）的方案被认为是PCNSL的主要治疗方案。关于MTX的剂量，没有定论何种剂量疗效最佳。一项回顾性研究分析了357例PCNSL患者，结果认为MTX剂量>3 g/m2更获益[4]。为进一步提高疗效，大量的临床研究探索HD-MTX与其他化疗药物的联合。IELSG20研究[5]证明了HD-MTX联合Ara-C的有效性。该Ⅱ期随机对照临床研究比较了单药组MTX（3.5 g/m2第1天）和联合化疗组（MTX 3.5 g/m2第1天，Ara-C 2 g/m2每12 h第2天至第3天），两组的完全缓解（CR）率分别为18%、46%，总反应率（ORR）分别为40%、69%，3年总生存（OS）率分别为32%、46%，表明HD-MTX联合大剂量Ara-C提高了PCNSL的临床疗效。Omuro等[6]评估HD-MTX联合替莫唑胺治疗老年患者PCNSL的疗效，入组23例患者，CR率达65%、中位OS为35个月。利妥昔单抗作为治疗B-NHL的重要化疗药物也被证明可提高PCNSL的疗效[7]。然而，在2017年美国血液学会年会上一篇随机对照Ⅲ期临床研究口头报告[8]，比较了MBVP方案和R-MBVP方案治疗PCNSL的疗效，两组的ORR分别为86%、85%，5年无病生存（EFS）率分别为28%、29%，表明加入利妥昔单抗并没有改善预后，而亚组分析显示18~60岁患者RMBVP组EFS似乎受益。近期IELSG32研究[9]又报道一项Ⅱ期随机对照临床研究结果，该研究共纳入227例PCNSL患者，随机分为3组，75例患者进入A组（MTX 3.5 g/m2第1天，Ara-C 2 g/m2每12 h第2天至第3天），74例患者进入B组[利妥昔单抗375 mg/m2第-5、0天，MTX 3.5 g/m2第1天，Ara-C 2 g/m2每12 h第2天至第3天），78例患者进入C组（MATRix方案）（利妥昔单抗375 mg/m2第-5、0天，MTX 3.5 g/m2第1天，Ara-C 2 g/m2每12 h第2天至第3天，噻替哌30 mg/m2第4天]。三组的CR率分别为23%、30%、49%，2年OS率分别为42%、56%、69%，2年无进展生存（PFS）率分别为36%、46%、61%。表明以HD-MTX为基础的多药联合化疗方案更加有效。
PCNSL通常是多病灶的弥散性脑渗透，因此WBRT被用于PCNSL的治疗中。在早期单纯WBRT曾是PCNSL的主要治疗方法，一项早期的前瞻性临床研究纳入41例初诊PCNSL患者接受WBRT治疗，CR率为39%、接近完全缓解（CRu）率为12%，中位OS时间为11.6个月，1年和2年OS分别为45%、25%[10]。该研究表明WBRT是有效的，但疾病缓解的持续时间并不长，OS仍然较差。目前以HD-MTX的方案被认为是PCNSL的主要治疗方案，但化疗后是否巩固性WBRT仍存在争议。Shibamoto等[11]分析了1985年至2009年1 054例日本PCNSL患者，HD-MTX方案联合放疗的5年OS率达43%，而单纯放疗组5年OS率仅14%。Korfel等[12]进行的一项前瞻性Ⅲ期临床对照研究探讨了WBRT在PCNSL中的地位。该研究将初诊PCNSL患者随机分为以HD-MTX为基础的化疗联合WBRT组和单纯化疗组，化疗联合WBRT共入组154例患者、单纯化疗组共入组166例患者，两组中位PFS时间分别为18.2、11.9个月（P=0.14），中位OS时间分别为35.6、37.1个月（P=0.82），未显示出化疗联合WBRT的生存优势。
PCNSL的不良预后及高复发率使诱导治疗后的巩固治疗更加强调。目前以HD-MTX为主的化疗为主要的诱导方案。巩固治疗方案中WBRT一度是应用较广的方案，但由于其发生严重神经毒性的风险高，尤其是高龄患者风险进一步增加而限制了其临床应用[13]。一些中心开始探讨其他代替WBRT的巩固治疗方案，主要包括大剂量化疗联合ASCT[14,15]。IELSG32和PRECIS两项随机对照研究比较了WBRT与ASCT作为巩固治疗对PCNSL的疗效[16,17]。在IELSG32研究中，118例年龄≤70岁的患者随机入组WBRT组和ASCT组，两组的2年OS率（85%比71%，P=0.12）、PFS率（80%比69%，P=0.17）差异均无统计学意义。在PRECIS研究的初步报告中ASCT组的2年OS率、PFS率均为86%，而ASCT和非ASCT生存是否有区别目前仍未揭晓。Kassam等[18]回顾性分析了来至英国的70例行ASCT的多中心数据，2年OS率、PFS率分别为83.3%和71.5%。
预处理是ASCT的重要组成部分。BEAM预处理方案是淋巴瘤ASCT中使用最广的预处理方案。该方案安全有效，使其成为PCNSL在ASCT中最早使用的预处理方案。Abrey等[19]报道了4例PCNSL患者HD-MTX方案化疗后行BEAM预处理的ASCT，中位EFS仅为9.3个月。一项法国的回顾性研究中[20]，25例PCNSL接受2疗程HD-MTX方案化疗后CR率达44%，后17例患者接受BEAM预处理方案的ASCT后CR率仅为52%。尽管卡莫司汀（BCNU）有50%~80%的中枢渗透性，上述研究中BEAM预处理方案的ASCT结果并不理想，可能与该方案中依托泊苷（VP16）（5%）、Ara-C（6%~22%）、美法仑（Mel）（10%）的低中枢渗透性[21]限制了BEAM预处理方案在PCNSL中的应用。白消安、噻替哌的中枢渗透性约为80%，在PCNSL预处理探索较多[22,23,24]。Montemurro等[22]用白消安联合噻替哌组成的Bu-Tht预处理方案治疗18~65岁PCNSL患者，ORR达83%，2年OS率达48%，但移植相关死亡（TRM）达13%，10%患者死于严重神经毒性。Bu-Tht预处理方案常联合环磷酰胺组成TBC预处理方案。Alimohamed等[25]报道21例PCSNL患者采用TBC预处理方案的ASCT，中位随访时间60个月后，11例（52%）患者仍生存且疾病无进展。2015年Omuro等[26]报道了36例PCSNL患者采用TBC预处理方案的ASCT，2年PFS率、OS率均为81%，3例患者发生治疗相关死亡，未观察到远期神经毒性的发生。
对于复发难治PCNSL，并没有标准治疗方案，目前研究较多的是新药及临床研究。90%~95%的PCNSL为DLBCL，依鲁替尼是一种小分子B细胞信号通路抑制剂，能够同时阻断B细胞受体信号通路、Toll受体信号通路。剂量560~840 mg/d能够达到有效安全的治疗浓度，ORR达55%~68%[27,28,29]。Chamoun等[30]回顾性分析了14例复发难治性PCNSL患者口服依鲁替尼，其中3例患者再次达CR、4例患者达部分缓解（PR）、中位PFS时间为6个月。
来那度胺是一种新型免疫调节剂，具有抗增殖，作用于NF-κB信号通路下游，一些研究报道其在PCNSL中的疗效。在一项来那度胺治疗复发难治PCNSL的Ⅰ期临床研究中[31]，首次入组的8例患者服用来那度胺1个月后4例患者达CR、4例患者达PR，后续入组的10例患者中有5例患者持续缓解超过2年。一项Ⅱ期临床研究报道了50例复发PCNSL患者接受8个疗程来那度胺（20~25 mg/d）联合利妥昔单抗，后进行12个疗程来那度胺单药维持（10 mg/d），ORR达67%，1年PFS率达20%[32]。
PCNSL细胞过表达程序性死亡受体（PD-1）及其配体（PD-L1）和PD-L2，导致肿瘤微环境中PD-1通路持续激活，T细胞功能被抑制，无法杀伤肿瘤细胞。纳武单抗是一种PD-1抑制剂，通过阻断PD-1及其配体PD-L1、PD-L2间相互作用从而阻断PD-1通路介导的免疫抑制反应，增强T细胞对肿瘤细胞的识别[33]。一项回顾性研究报道了4例复发难治PCNSL和1例中枢复发的外周T细胞淋巴结患者接受纳武单抗治疗，5例患者均获得了临床和影像学反应，其中3例PCNSL患者随访13个月和17个月时仍生存[34]。
PCNSL的预后差，未治疗者中位生存时间仅1.5~3.3个月，接受综合治疗者5年OS率25%~42%[35]。基于HD-MTX的化疗是目前主要治疗手段，化疗后是否需补加放疗，目前尚无确切定论。ASCT对于适合者安全可靠，可提高近期及远期生存时间。复发难治患者鼓励进行临床研究及新药。
所有作者均声明不存在利益冲突
