版权归中华医学会所有。
未经授权，不得转载、摘编本刊文章，不得使用本刊的版式设计。
除非特别声明，本刊刊出的所有文章不代表中华医学会和本刊编委会的观点。
儿童交替性偏瘫(alternating hemiplegia of childhood，AHC)是一种早期发病的神经发育障碍，主要表现为反复发作的交替性偏瘫、发作性眼球运动异常、肌张力不全，少数患儿可合并癫痫发作，绝大多数患儿智力运动发育落后于同龄儿童。现将1例儿童交替性偏瘫合并癫痫的患儿临床资料报道如下。
患儿，男，1岁10个月，主诉"间断抽搐1年5个月，加重5 h"于2018年4月第7次入我院。患儿于1年5个月前(5月龄时)出现抽搐，表现为意识丧失，双眼向左凝视，四肢软，并出现呻吟，伴呼吸困难，持续1 h余，予对症止惊、呼吸机改善通气等治疗，抽搐缓解后自动出院。后1个月内3次因抽搐入我院，于我院诊断癫痫，先后口服"左乙拉西坦、丙戊酸钠"治疗，效果欠佳。之后1年余时间就诊于北京多家医院调整抗癫痫药物治疗，症状仍无改善，目前抗癫痫药物调整为"丙戊酸钠口服28 mg/(kg·d)、奥卡西平口服47 mg/(kg·d)、妥泰5.2 mg/(kg·d)"，患儿每天仍有发作，主要发作形式为：(1)意识丧失，双眼向左凝视，四肢软，并出现呻吟，呼吸急促，持续10 min左右，间隔数分钟再次出现，反复发作可持续1 h以上；(2)刚入睡不久出现双眼上翻，有时眨动，口唇青紫，呼吸急促，持续约1 min缓解；(3)白天玩耍时突然出现双眼发直，口唇青紫，双手有不自主动作，持续约1～2 min缓解；(4)玩耍时出现眯眼、四肢软，伴呕吐，期间意识清楚，持续约1 h左右；(5)意识丧失，双眼发直，口周青紫，双上肢抖动，伴呕吐，持续约5～6 min缓解。均不伴发热。曾先后6次因抽搐发作于我院住院治疗。生产史：出生顺利，无窒息缺氧史，第2胎，第2产，孕足月，剖宫产，出生体重3.85 kg。发育史：3个月抬头，不会独坐，不会爬，不会说话，不会走路。家族史：否认惊厥及癫痫家族史，父母均体健，其母孕2产2，其兄9岁，体健。体格检查：发育落后，四肢肌力正常，肌张力稍低，余查体未见异常。主要辅助检查结果回报：血生化、血乳酸、血氨、脑脊液检查、心电图、血尿遗传代谢病筛查、头颅MRI平扫均未见异常。(第2次住院)动态脑电图提示睡眠期左侧颞区可见少量中幅尖波、尖慢波发放(图1)；(第6次住院)视频脑电图提示醒睡各期全导阵发中高幅慢波，监测中所见发作考虑为非痫样事件(患儿异常波与其发作无因果关系)(图2)。
治疗：患儿入院后在原有抗癫痫药物[丙戊酸钠28 mg/(kg·d)、奥卡西平47 mg/(kg·d)、妥泰5.2 mg/(kg·d)]的基础上，加用拉莫三秦[0.2 mg/(kg·d)]，为进一步明确诊断，经医院伦理委员会审核，患儿家属签署知情同意书后，行基因检测，结果提示ATP1A3基因c.2116G>A杂合突变(图3)，导致p.G706R的氨基酸改变，为国内已报道的致病性突变，与儿童交替性偏瘫相关，支持生物学意义致病，为(家系)经双亲验证的新发变异。确诊后加用氟桂利嗪2.5 mg每晚1次口服，患儿发作频率、持续时间均有减少，随访8个月，截止投稿前氟桂利嗪逐渐加量至2.5 mg每早1次、5 mg每晚1次口服，逐渐减停奥卡西平，截止投稿前患儿已4个月未再发作，运动和语言发育也在稳步提升。
箭头所指为突变c.2116G>A/P.G706R位置
AHC的发病率为1/100万，绝大多数为散发病例，由于临床表现多样，推测实际发病率应高于此数值。在发现ATP1A3基因突变是儿童交替性偏瘫的致病基因之前，主要依靠临床诊断，最公认的是1993年Bourgeois等[1]根据22例患儿的临床特点，总结出的主要临床诊断标准：(1)起病于18个月龄之前；(2)累及身体任何一侧的反复偏瘫发作；(3)双侧偏瘫或四肢瘫的发作，可见偏瘫从一侧发作转移到另一侧，或一开始即表现为双侧偏瘫；(4)其他突发表现，包括强直或强直发作，眼球震颤或其他眼球运动异常，呼吸困难，及伴随偏瘫或独立出现的其他自主现象；(5)睡眠后症状立即消失，醒后10～20 min可再次出现长时间发作；(6)发育落后、智力迟钝和神经异常，包括舞蹈症、肌张力障碍或共济失调；(7)排除了其他可能的病因，脑部磁共振成像(MRI)正常且排除了血管性疾病(如Moyamoya病)，偏瘫发作同期脑电图未见可解释发作性事件的原因。同时满足第(1)、(2)、(3)和(7)4条者考虑为典型AHC病例。当起病年龄>18个月或无双侧偏瘫发作但满足AHC诊断标准的其他项时，考虑为不典型病例[2,3]。本例患儿起病年龄为5个月(<18个月)，首发症状为眼球运动异常、肌张力障碍及呼吸困难，四肢软从初次发作到诊断AHC持续存在，可视为四肢瘫，病程中无一侧偏瘫发作交替到另一侧表现，初始即为发作性四肢瘫，脑部磁共振成像无异常，且发作同期脑电图未显示可解释发作性事件的原因。
AHC合并癫痫的比例，国外文献报道在18.0%～87.5%[2,4]，Panagiotakaki等[2]对157例AHC患者进行回顾性分析及随访，发现有53%的患者有癫痫发作，而国内李淑品等[4]研究的93例AHC患儿中，有14例合并癫痫，发病率为15.1%。AHC合并癫痫的发作类型有局限性发作、全面强直-阵挛发作、失神发作，以局限性发作为主(64.3%)且以一侧肢体阵挛发作常见，脑电图异常主要为背景活动减慢，发作间期表现为多灶性或广泛性棘波、棘慢波或弥散性慢波，部分患儿发作间期脑电图正常，发现78.6%的AHC合并癫痫患儿有癫痫持续状态病史，并推测AHC合并癫痫易出现危及生命的癫痫持续状态[4]，在Panagiotakaki等[2]研究中发现AHC伴癫痫发作的类型多是局灶性发作或局灶性发作继发泛化，其中7例死亡的患者中有3例死于癫痫持续状态，提示应加强AHC合并癫痫患者的随访，重视并有效控制癫痫发作。本例患儿发作类型以全面性发作为主要表现，脑电图符合背景活动减慢表现，住院第2次脑电图可见少量尖慢波发放，病程中曾出现癫痫持续状态，因就诊及时，故未发生生命危险。
ATP1A3基因已被证实为AHC的主要致病基因，目前已发现的ATP1A3突变有80余种[5]，国际已报到的3个热点突变为D801N、E815K和G947R，李淑品等[4,5]课题组研究发现携带E815K突变的患儿会比另2种突变的患儿遗留更严重的智力、运动发育落后，合并癫痫的比例更高，有更严重的临床表型，且预后相对较差。本例患儿携带G706R突变，被国内研究小组首次报到[3,5]，近年国外报道1例有癫痫发作的G706R突变[6]，与本患儿突变点一致，同样合并癫痫发作，此两例G706R突变AHC患儿合并癫痫，因目前G706R突变报道病例仅几例，其临床表型及预后情况需长期跟踪随访。
ATP1A3基因突变可有AHC同时合并癫痫的临床表型，同样也可以有癫痫发作而并不符合AHC临床表现的表型，Paciorkowski等[7]在2015年报道了2例ATP1A3基因突变而不符合AHC临床表现的患儿，1例有严重的新生儿癫痫发作，且合并获得性小头畸形，另1例有癫痫发作伴间歇性长时间呼吸暂停，2例患儿均出现眼球运动异常、肌张力不全、偏瘫等AHC的部分表现，但不符合AHC诊断。因此，ATP1A3基因突变且有癫痫发作的患者，还需明确是否符合AHC的诊断标准。与ATP1A3相关的疾病表型除了AHC、早发性严重癫痫，还有快速肌张力不全-帕金森综合征(rapid-onset dystonia-Parkinsonism，RDP)和小脑共济失调、反射消失、高弓足、视神经萎缩、感音神经性听力损失(cerebellar ataxia，areflexia，pes cavus，optic atrophy，and sensorineural hearing loss，CAPOS)综合征，以及复发性脑病伴小脑共济失调(relapsing encephalopathy with cerebellar ataxia，RECA)，每种疾病的临床表型虽然有重叠，但不完全一致，可见ATP1A3基因突变导致的神经系统功能障碍，表现为一组具有多种临床表现的基因型-表型相互关联的谱系。
虽ATP1A3基因突变可有AHC的临床表型，但Westenberger等[8]在最近的研究中，报道了2例ADCY5基因突变携带者，除了入睡时发作消失这一条，满足经典AHC诊断的所有标准，指出ADCY5突变是不明原因AHC的遗传原因。此外，最近Ragona等[9]报道了1例符合AHC临床诊断标准的TBC1D24基因突变患者，这也是首次报道TBC1D24基因变异与AHC的关系，并建议在ATP1A3基因突变阴性的AHC患者诊断工作中，考虑TBC1D24分子分析，这两个研究组的所有患者ATP1A3基因突变均为阴性，由此可见，ATP1A3突变阴性患者根据临床症状仍应考虑AHC，尤其携带TBC1D24基因突变的患者。
AHC在治疗上目前尚无特效的方法，只有氟桂利嗪作为首选药物，氟桂利嗪是一种非选择性电压依赖性钙通道阻滞剂，已被证明可以降低AHC发作的严重程度和(或)持续时间[10,11]，为目前临床上最常用的治疗AHC的药物，Pisciotta等[10]对30位意大利患者药物治疗的研究中指出氟桂利嗪对82%的患者是有效的，它可减少50%患者发作的持续时间和频率，降低32.1%患者的发作强度。国内有课题组对75例口服氟桂利嗪的AHC患儿进行分析研究，发现氟桂利嗪治疗的有效率为66.7%，可降低发作频率、缩短发作时间、减轻发作的严重程度，但不能逆转AHC病程的进展[11]。两组研究均指出氟桂利嗪对治疗AHC患儿的发作有效，但对AHC患儿的癫痫发作无效，患儿用药的初始年龄、口服药物剂量及是否携带热点突变(E815K、D801N、G947R)，均不是治疗效果的影响因素。本例患儿单用抗癫痫药物不能降低发作频率，应用氟桂利嗪后，发作明显减少，可见氟桂利嗪作为AHC的治疗药物之一，虽然作用机制尚不明确，因其在减轻发作症状方面有较高的有效率，仍作为首选。Ju等[12]报道1例腺嘌呤-5′-三磷酸腺苷治疗交替性偏瘫的患者，这例患者在开始腺嘌呤-5′-三磷酸腺苷治疗后，偏瘫发作的频率、持续时间和范围显著降低，运动能力明显改善。但关于口服腺嘌呤-5′-三磷酸腺苷治疗交替性偏瘫的数据，在儿童中的报道有限，尚需大规模研究求证。
所有作者均声明不存在利益冲突
