儿童是健康骨骼发育的关键时期。随着慢性肾脏病(CKD)的发展会出现矿物质、骨代谢的紊乱，即出现骨转化、骨矿化、容量骨及骨强度的紊乱，其表现为骨痛、骨折、生长发育障碍及血管软组织钙化，增加了心血管疾病发病率及病死率。肾1α-羟化酶活性下降导致肠钙吸收降低，血清甲状旁腺激素(PTH)水平升高及高转运性肾性骨病。磷的滞留加剧了继发性甲状旁腺功能亢进，而高磷可导致心血管疾病的发生。治疗高磷血症和继发性甲状旁腺功能亢进有助于改善生长障碍和高转运性骨病，维持血清钙、磷和PTH水平在CKD不同分期的目标正常范围值。而过度治疗又可导致无动力性骨病、生长障碍、高钙血症和心血管钙化的进展。新的一些药物，如不含钙的磷结合剂和新的维生素D类似物，能够有效地抑制血清PTH水平，为治疗儿童CKD提供了选择。
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慢性肾脏病矿物质和骨异常(CKD-MBD)是CKD进展中常见的并发症。由CKD引起的一系列矿物质和骨代谢紊乱，包括钙、磷、甲状旁腺激素(PTH)、维生素D代谢异常，骨的转化、矿化、容量、线性生长或强度异常，心血管或其他软组织的异位钙化。CKD-MBD上述因素相互作用，互为因果。儿童CKD-MBD的诊断和治疗不同于成人，有其特点，特别是儿童会伴生长迟缓，需要特别关注。CKD-MBD不仅会引起心血管疾病，还会导致儿童骨骼畸形、骨痛、骨折及生长迟缓。现就儿童钙磷代谢异常、继发性甲状旁腺亢进(SHPT)及生长迟缓各因素之间的关系进行阐述，以指导合理管控CKD-MBD，减少心血管并发症的发生，保障患儿的生长发育，从而达到提高患儿生活质量，降低病死率的目的。
CKD-MBD导致儿童生长发育迟缓是多种因素所致，如原发病的存在、肾衰竭的发病年龄、热量摄入不足、蛋白质/氨基酸代谢异常、代谢性酸中毒、电解质紊乱、贫血及内分泌系统紊乱，尤其是生长激素-生长因子轴调节异常。因此，需要检测血清磷、钙、PTH、碳酸氢盐离子浓度、碱性磷酸酶水平及肾小球滤过率(GFR)。而经过治疗儿童SHPT后很容易导致低转运性骨病。低转运性骨病致生长迟缓加重；而应用生长激素治疗又容易导致SHPT恶化，对骨代谢产生有害影响。美国一项纳入5 615例CKD患儿的横断面研究显示，37%的CKD患儿存在生长迟缓，在估算的GFR (eGFR) 50～75 mL/(min·1.73 m2)的患儿中生长迟滞发生率为22%，在eGFR 25～50 mL/(min·1.73 m2)的患儿中占38%，在eGFR 10～25 mL/(min·1.73 m2)中占47%，而在eGFR<10 mL/(min·1.73 m2)中则高达68%[1]。
CKD-MBD儿童由于骨的重塑，可能会出现骨骼畸形和骨折。可表现为股骨、肱骨、桡骨和/或尺骨的骨骺滑脱、骨骼畸形，出现疼痛、步态异常、跛行或活动障碍。一项研究纳入537例CKD患儿，中位年龄11岁，中位eGFR 47 mL/(min·1.73 m2)，16%的患儿存在既往骨折病史，随访3.9年，12.5%的患儿出现新发意外骨折。多因素分析结果显示，行走困难、PTH水平升高是发生骨折的危险因素，而予含钙的磷结合剂治疗可减少骨折的发生[2]。儿童如出现膝内翻、膝外翻等骨骼畸形表现，尽管经过积极地补充活性维生素D治疗，症状仍有可能好转不明显，应仔细检查骨骼畸形，这是CKD-MBD儿童的特征性发现。对5期CKD的儿童应进行放射学的评价[3]。严重甲状旁腺功能亢进的儿童可能发生骨骺滑脱，可导致骨坏死、关节退行性疾病或严重畸形。
肾性骨营养不良是根据骨代谢和矿化进行分类的，可分为3类：高转运性骨病是最常见的骨转运类型，纤维囊性骨炎是以重度高转运类型为特点，是由PTH过高所致；低转运性骨病包括骨软化和无动力性骨病，此型见于甲状旁腺功能减退患者；混合性骨病同时具有高转运和低转运骨病的特点[4,5]。有研究纳入52例不同CKD分期的非透析患儿，在CKD 3期高转运骨病为13%，CKD 4～5期高转运骨病高达29%，仅8%的患儿为低转运性骨病[6]。无动力性骨病表现为骨形成率降低，缺乏类骨质，由于近年来使用含钙磷结合剂、过度使用骨化三醇或高钙透析液过度抑制PTH，表现为PTH水平正常或降低，可伴高钙血症。维持性透析的儿童经上述治疗也可能出现低转运性骨病。低转运性骨病的患儿活性维生素D应减量或停用；当低转运性骨病发生高钙血症时，应避免使用含钙磷结合剂，可使用非含钙磷结合剂等。骨活检可以用来明确诊断骨的转化状态。成人CKD不推荐骨活检作为常规检查项目。骨活检可在临床诊断困难时使用，因其可能会影响治疗的决定。在患CKD的儿童身上，骨活检的作用仍值得怀疑。
骨质疏松是一种以骨量低下、骨微结构破坏、骨脆性增加、易发生骨折为特性的全身性骨病。骨质疏松症可以发生于任何年龄，但多见于绝经后女性和老年男性。2009年改善全球肾脏病预后组织(KDIGO) CKD-MBD指南指出[5]：骨质疏松症的定义对于CKD 1～3期成年人是适用的，对于3期以后的CKD患者，BMD低者应该被称为"CKD-MBD伴低BMD"。骨质疏松是CKD的并发症之一。需要双能X线吸收法(DXA)评估BMD。根据BMD结果选择治疗措施时，建议行BMD检测。BMD不能预测肾性骨营养不良的类型。是否建议CKD患儿常规测定BMD更需谨慎。CKD患儿通常伴生长迟缓，DXA测量值会低估身材矮小儿童BMD，建议采用身高校正，即DXA-BMD Z评分来评价[7]。一项纳入171例CKD患儿的单中心研究显示，胫骨皮质BMD低与1年内骨折发生相关[8]。
由于儿童对蛋白质的需求增加，CKD儿童更容易患高磷血症。血磷水平在婴幼儿较高，随年龄增长逐渐降低，在青春期后期下降至成人水平。因此，血磷水平要维持在同年龄儿童的正常范围之内。磷在肉类和乳制品含量最高，且吸收率很高，如患者同时服用骨化三醇，会导致肠道对磷的吸收增加；因此饮食限制磷的摄入至关重要。当GFR降至<30 mL/(min·1.73 m2)时，血清磷水平开始升高[9]。考虑到对生长的影响，应避免过度限制蛋白质摄入。饮食咨询应由经过培训的营养师进行。如果饮食记录显示，应培训患儿及其父母减少磷酸盐摄入量，可从减少乳制品和/或用特殊的低磷产品替代和减少肉类摄入量开始。另外也要特别注意食物添加剂磷的来源。
在CKD需要透析后，限制饮食磷摄入不足以控制血清磷水平，而提供充分透析是前提，此外，不同透析模式对磷的清除率不同，血磷浓度在血液透析开始后2 h降低一半，而透析结束后迅速反弹。每日透析，如短时高效透析或夜间透析(每周进行6～7次，每次治疗时间8～10 h)能清除普通透析方式2倍的磷酸盐，有效降低血磷，甚至有诱发低磷血症的风险，但由于经济原因尚未普遍开展。
如果通过透析很难维持患儿正常范围内的血清磷水平，则需要使用磷结合剂。磷酸盐结合剂分为含钙和不含钙。碳酸钙(CaCO3)和醋酸盐是在儿童被广泛应用的含钙磷结合剂，能有效降低儿童和成人血清磷水平[10]。临床应监测生化指标，根据血钙和血磷水平适当调整剂量。在吸收同等量钙的基础上，醋酸钙对食物中磷的结合能力为CaCO3的2倍。在骨骼及生长发育中，钙的正平衡应维持在相应年龄的正常范围，应避免钙负荷过高，因为儿童患者软组织钙化的危险因素之一是长期大剂量应用导致钙摄入量过多，引发高钙血症，尤其与维生素D类似物同时应用时，或应用高钙透析液，都会过度抑制PTH导致无动力性骨病。目前认为在高钙血症，或连续2次检测PTH降低，或伴血管、软组织钙化时不建议应用钙剂。儿童需要有足够的钙摄入量，成人磷酸盐结合物的研究不应外推到儿童身上。儿童需要积极的钙平衡来促进骨骼的健康生长。仔细评估钙、蛋白的摄入量是否充足，但不能过量。活性维生素D及类似物与CaCO3共用时，与高钙血症和骨骼外钙化的主要并发症有关[9]。非含钙的磷酸盐结合剂盐酸司维拉姆，可有效降低终末期肾病(ESRD)患儿血磷、PTH和骨的生成率，且不会诱发高钙血症，延缓血管钙化的进展。在使用含钙磷黏合剂作为对照的小规模对照研究中，也证明碳酸司维拉姆片对儿童的疗效和安全性[10]。6岁及以上正在接受透析治疗的CKD高磷血症的患儿被推荐使用。随餐服用，片剂完整吞服。
血清钙和磷水平的控制对于控制PTH水平是必不可少的。一项包含153例CKD儿童的数据报道，约50%的患者PTH水超过了正常上限的5倍。高PTH水平与高磷酸盐和低钙水平有关[11]。一项900例儿童的PTH水平与症状性骨病的调查显示1.5%的儿童有活动性骨痛、5%的肢体畸形、10%的放射性骨营养不良和5%的骨痛[12]。在大多数情况下，当GFR每1.73 m2下降到40 mL/min时，血清PTH水平升高[9]。KDIGO指南建议，对于患CKD 4期的儿童，目标PTH水平为参考范围70～110 ng/L，CKD 5或5D期儿童的PTH推荐目标范围建议200～300 ng/L[13]。
维生素D缺乏症在患CKD的儿童中的比例为60%～80%，甚至在透析前患CKD的儿童中，可能有以下原因：患CKD的儿童，活动少，接受光照时间少；皮肤中维生素D的内源性合成减少；摄入天然来源的食物维生素D的水平可能会减少；蛋白尿可能伴随维生素D结合蛋白的丢失，低钙饮食可能导致维生素D储备的减少[14,15]。因此，应防止维生素D的缺乏。在控制血磷和血钙后，如果全段PTH(iPTH)未达到标准值并呈现进行性升高趋势，可考虑采用活性维生素D及其类似物。当血清PTH水平>300 ng/L时，尽管已控制血清磷和钙在正常水平范围内，维生素D受体激动剂(VDRA)的使用可以降低儿童和成人血清PTH水平[10]，新的维生素D类似物(选择性的VDRA)可更好降低血清PTH水平，较少引起低钙血症。有研究报道在儿童CKD 3～5期口服帕里骨化醇有较好的安全性和耐受性[16]。
在儿童中，确定PTH的目标水平，应同时考虑对生长发育及骨损伤和软组织钙化的影响。ESRD患者的PTH水平应保持在正常范围上限的2～3倍。在正常或高血清钙和高碱性磷酸酶的存在下，PTH水平显著升高(高于正常范围的4倍)与高转性骨病相关，在儿科透析患者中，低水平甚至正常水平的PTH与低转运性骨病有关[17]。由于骨骼无法吸收足够的磷酸盐和钙，可出现高磷血症和高钙血症。有报道观察治疗儿童CKD 2～5期骨病疗效，通过评估iPTH水平变化，发现无论给药途径或频率如何，维生素D制剂均有益于改善患儿骨病[18]。在接受透析的儿童中，还是应首选口服途径。间歇性疗法被证明可有效抑制PTH血清水平的升高。然而，也有数据表明，大量间歇性1，25(OH)2D3剂量对骨转换和软骨细胞活性有不利影响，导致骨转换率低和生长抑制[19,20]。因此，儿童应避免间断大剂量维生素D治疗。如果出现高钙血症，应停止活性维生素D代谢物和含钙磷酸盐黏合剂，维生素D代谢物应停止使用，应用不含钙的磷酸盐黏合剂，以减少钙负荷。
生长激素治疗CKD-MBD导致的儿童生长发育迟缓不应在出现严重甲状旁腺功能亢进性骨病时开始，需要在纠正代谢性酸中毒和热量摄入正常化后，予重组人生长激素可提高生长速度，追赶性生长和最终身高[21]。生长激素直接刺激生长软骨的增殖、代谢及成骨细胞的活性[22,23]。生长激素的促生长作用可能增加严重甲状旁腺功能亢进引起的干骺端不稳定，引发甲状旁腺功能亢进性骨病，即纤维性骨炎。生长板与骨组织的干骺端形成纤维层，这可能导致骨骺滑脱，导致受影响的长骨严重变形。因此，应用生长激素时，PTH及血清钙和磷的水平都应在正常范围内。
拟钙剂有明确降低iPTH及改善其他矿物质骨代谢异常血生化指标(血清钙和磷)的作用。尽管经过VDRA治疗，对PTH控制不佳和血清钙和磷水平高的患者，可考虑使用西纳卡塞，作为儿童甲状旁腺功能亢进干预的一种选择。儿童临床应用少，现有临床研究多为少数病例报道、小样本研究。有关儿童研究是在传统治疗(含钙的磷结合剂＋活性维生素D及其类似物)无效时使用西纳卡塞，认为可有效降低PTH，其不良反应主要表现为低钙、胃肠道不适及上呼吸道感染等[24,25]。需要进一步的研究来确定这种药物对儿童的疗效和安全性。
对于持续性严重的SHPT而对药物治疗均无反应，同时伴高钙血症和/或钙磷升高的患者，则考虑行甲状旁腺切除术。建议儿童或青少年行甲状旁腺次全切除术或自体甲状旁腺组织移植，以避免甲状旁腺功能减退症[26]。然而，这些手术有严重甲状旁腺组织增生复发的风险。使用新的拟钙剂，可能有助于预防最严重的甲状旁腺功能亢进，有可能改变这种情况。
总之，儿童CKD-MBD有其特殊性，儿童需要积极的钙平衡来促进骨骼的健康生长。治疗高磷血症的磷结合剂不能从成人的研究外推到儿童身上。儿童高iPTH水平可能需要活性维生素D及其类似物治疗。2017年KDIGO指南建议在决定是否开始或停止治疗以降低PTH时，使用PTH趋势而不是绝对"目标"值[27]。综合欧洲儿科肾脏病学会(ESPN)核心工作组及欧洲CKD-MBD工作组2017年发布的2项报告，建议CKD 2～5期患儿使用维生素D及其类似物，以维持患儿钙磷水平达到患儿的相应年龄的正常范围。建议患儿可使用任何类型的维生素D及其类似物[28,29]。以上是儿童CKD-MBD治疗建议，纠正高磷血症、SHPT的治疗是复杂的，相互关联，互为影响。因此，积极、细致地监测生化指标参数，适度地治疗儿童矿物质及骨代谢的异常，不仅能纠正高磷血症、低钙血症、SHPT，而且能够减少儿童生长障碍和骨骼畸形、骨折及缺血性坏死。
作者声明不存在利益冲突
