儿童慢性肾脏病(CKD)是危害人类健康的全球性公共卫生问题，也是高尿酸血症(HUA)发生的重要病因之一。近年来，全球儿童HUA的发病率不断增高，极大地影响了儿童的身心健康，HUA不仅是肾脏损伤的标志，也是CKD、心脑血管疾病和代谢性疾病的独立危险因素。因此，对CKD并HUA患儿进行早期诊断、早期干预，具有非常重要的临床意义。现结合最新的诊治进展对CKD并HUA的规范诊治进行阐述。
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儿童慢性肾脏病(chronic kidney disease，CKD)是指由多种病因引起的慢性持久性的肾功能减退。近年来，由于我国居民生活习惯、饮食结构的改变，CKD及高尿酸血症(HUA)的发病率逐年上升，成为目前威胁我国公共健康的主要疾病之一[1,2,3]。目前，我国流行病学调查显示儿童及青少年HUA的发病率逐年升高[4]，同时证实儿童HUA与CKD、关节疾病、代谢性疾病及心血管疾病等多种器官损害密切相关[5,6]。有研究报道，约90%的HUA和痛风患者是由于肾小球滤过率(GFR)和/或肾小管分泌功能障碍引起，同时，HUA也会导致肾功能恶化，增加患者心血管疾病的发生风险及病死率，是导致CKD、心脑血管疾病和代谢性疾病发生发展的独立危险因素[7,8]。现结合最新的诊治进展对CKD并HUA的规范诊治进行阐述，以规范并加强临床医师对CKD并HUA患者的诊治，延缓CKD的进展及改善预后。
尿酸是体内外嘌呤物质代谢的终产物，在人体正常生理情况下，每日尿酸的产生和排泄保持动态平衡，约70%的尿酸随尿排出，30%经胆管和肠道排出，另有极少量经汗腺排泄。尿酸在肾脏排泄的经典模型由滤过(100%)-重吸收(98%)-分泌(50%)-分泌后重吸收(40%) 4步组成，最终6%～10%肾小球滤过的尿酸随尿液排出体外[9,10]。因此，HUA按病因主要分为尿酸生成增加、排泄减少与混合型3大类。CKD患者由于肾组织损伤导致次黄嘌呤、嘌呤氧化酶表达增加，使机体血尿酸生成增加；机体乳酸增加、肾小球损害导致尿酸排泄减少；肾小管损害导致尿酸分泌及排泄异常均可导致HUA发生，这也是临床上继发性HUA最为常见的病因，而HUA又进一步加重肾脏损害。
2012年改善全球肾脏病预后组织(KDIGO)指南关于CKD判定标准[11,12]：(1)肾脏损伤(肾脏结构或功能异常)≥3个月，伴或不伴估算的肾小球滤过率(eGFR)下降，肾脏病理学检查异常或肾脏损伤(血尿或影像学检查异常)；(2)eGFR<60 mL/(min·1.73 m2)≥3个月，有或无肾脏损伤的证据。更新后的KDIGO指南适用于儿童，但判定标准中肾脏损伤时间>3个月不适用于<3个月的婴儿。因为GFR<60 mL/(min·1.73 m2)的标准不适用于<2岁的儿童，所以KDIGO指南不适用于此类儿童，目前国际上仍然没有共识。
目前国际上有关儿童HUA的定义尚未达成一致，有研究认为儿童HUA的定义为血清尿酸水平1～12个月>500 μmoL/L，1～10岁>320 μmol/L；11～15岁男童>470 μmoL/L，11～15岁女童>350 μmoL/L；15岁以上采用成人标准[13]。而我国成人HUA的诊断标准为：在正常嘌呤饮食状态下，非同日2次空腹血清尿酸检测，男性及绝经期后女性>420 μmol/L，非绝经期女性>360 μmol/L[14]；此标准与国际HUA定义一致[15]。
目前普遍认为CKD合并HUA患者的早期治疗应以健康饮食、戒烟、坚持运动和控制体质量为主的非药物治疗[16]。研究显示，饮食治疗可降低10%～18%的血尿酸水平或使血尿酸降低70～90 μmol/L，推荐患者的饮食应以低嘌呤食物为主[17,18,19]。
积极开展CKD合并HUA的科普讲座，提高患者防病、治病的意识，增加早期防治的依从性，使患者意识到早期预防及非药物治疗的重要意义。
CKD合并HUA患者的生活方式改善是治疗的基础，患者应以低嘌呤食物为主，严格控制高嘌呤食物，保证充分饮水，同时要戒烟、禁酒，坚持体育运动，控制体质量[20]。
患者应以低嘌呤、低热量及碱性食物为主，严格控制动物内脏、海鲜、啤酒等高嘌呤食物的摄入；蔬菜、水果多属碱性，一方面可通过提高机体的pH值以防止尿酸结晶的形成，另一方面由于蔬菜、水果含钾量较高，其可促进尿酸在肾脏的排泄[21]。
指导患者避免使用可升高尿酸的药物，常见的有噻嗪类利尿剂、某些降糖药、某些抗结核药、小剂量水杨酸类药物、含有乙醇的药物、左旋多巴、环孢素、他克莫司等。可适当服用碳酸氢钠片等以碱化尿液，促进尿酸的排泄及尿酸盐结晶的溶解。
指导患者在治疗前要全面评估肾功能及并发症等情况；在治疗中要定期随访监测eGFR、尿蛋白及血尿酸水平。
目前降尿酸药主要分为促进尿酸排泄及抑制尿酸合成2类(图1)。临床上对于eGFR<30 mL/(min·1.73 m2)、接受透析治疗或合并肾结石的CKD患者，建议使用抑制尿酸生成的药物；对于eGFR≥30 mL/(min·1.73 m2)且不合并肾结石的CKD患者，若24 h尿液尿酸排泄率<4 200 μmol/1.73 m2，可选择抑制尿酸生成的药物或促进尿酸排泄的药物；使用促进尿酸排泄药物的治疗过程中，应充分饮水和碱化尿液，定期随访尿量、尿液pH值、尿结晶、尿液尿酸排泄率和泌尿系统超声，尿液pH值应控制在6.2～6.9，24 h尿液尿酸排泄率不宜超过4 200 μmol/1.73 m2。若在尿液尿酸排泄率超过4 200 μmol/1.73 m2的情况下血尿酸仍无法达标，应改用抑制尿酸生成的药物[10]。
注：CKD：慢性肾脏病；HUA：高尿酸血症；SUA：血尿酸
CKD：chronic kidney disease；HUA：hyperuricemia；SUA：serum uric acid
此类药物主要通过抑制黄嘌呤氧化酶，使次黄嘌呤和黄嘌呤不能转化成尿酸，从而降低血清尿酸水平，常用的有别嘌醇、非布司他、培格洛替酶等[22,23,24]。(1)别嘌醇：主要用于原发性和/或继发性痛风及早、中期CKD患者的HUA[25,26,27]。一般推荐从小剂量开始口服，初始剂量为100 mg/d，逐渐增加剂量以使血尿酸降至正常。剂量应根据eGFR进行调整[10]。临床上绝大多数的患者对别嘌醇耐受，但对别嘌醇过敏、严重肝肾功能不全和明显血细胞低下者，孕妇、哺乳期妇女及正在接受硫唑嘌呤治疗的患者应禁用别嘌醇。同时在用药期间需检查人类白细胞抗原B位点5801基因(HLA-B5801)及严密监测患者的胃肠道症状、皮疹、肝功能损害、骨髓抑制等情况，如出现以上异常，应及时停药、积极处理。(2)非布司他：是一种抑制尿酸合成的新型黄嘌呤氧化酶抑制剂。目前临床上主要用于痛风患者HUA的长期治疗，推荐口服剂量为40 mg/d或80 mg/d，1次/d。对正在接受巯嘌呤或硫唑嘌呤治疗的患者应禁用。在用药期间需严密监测患者的胃肠道症状、肝功能、关节及皮疹等情况，如出现以上异常，要及时停药、积极处理。近来，有研究发现对别嘌醇治疗效果不佳的CKD患者，应用非布司他后，血尿酸水平明显降低、eGFR升高，表明非布司他不仅可以降低HUA，而且还可延缓肾功能进行性减退[28]。(3)培格洛替酶：培格洛替酶是一种能将尿酸分解为可溶性尿囊素、过氧化氢和二氧化碳，迅速降低血清尿酸，并能溶解尿酸结石的聚乙二醇化尿酸特异性酶。2010年9月美国食品药品监督管理局(FDA)批准了Savient制药有限公司开发的培格洛替酶注射剂，用于治疗对传统痛风治疗药物治疗无反应或不能耐受的成人慢性痛风患者[29]。培格洛替酶目前为注射制剂，应以静脉内输注方式使用，不可静脉内注射，具体剂量方案为每2周至少用时2 h输注1次8 mg。在用药期间需严密监测患者的过敏反应情况，发生过敏反应后不一定都需中止治疗，对轻度反应者，可暂停或减慢输注速率，反应严重者需中止治疗。国外有研究报道应用培格洛替酶治疗正在接受血液透析治疗的CKD患者时，培格洛替酶的血清水平稳定，不受血液透析治疗影响，且能迅速降低血清尿酸水平并维持药效72 h以上[30]。
目前临床上常用的促尿酸排泄药物包括苯溴马隆、丙磺舒、磺吡酮等，此类药物主要通过抑制肾小管对尿酸的重吸收而降低机体尿酸水平，在使用此类药物时患者应多饮水、碱化尿液，以促进尿酸的排泄，减少尿酸结石的发生。(1)苯溴马隆：主要通过抑制近端肾小管对尿酸的重吸收发挥降尿酸作用。目前，临床上主要用于原发性和/或继发性HUA。推荐成人及14岁以上患者50～100 mg/d，早餐后服用。在用药期间需严密监测患者的肝功能、胃肠道、皮疹、阳痿等情况。禁用于对本品过敏、严重肾功能损害[eGFR<30 mL/(min·1.73 m2)]、肾结石、孕妇及哺乳期妇女。治疗初期饮水量应不少于1 500～2 000 mL/d以促进尿酸排泄，避免泌尿系统结石的形成，但水肿的CKD患者应酌情控制饮水量。此外，在用药期间应碱化尿液，使尿pH值控制在6.2～6.9，并定期监测。(2)丙磺舒：主要通过抑制近端肾小管尿酸盐阴离子转运蛋白以促进尿酸排泄。推荐初始剂量为0.25 g/次，每日2次，2周后增至0.5 g/次，每日3次，但总剂量不应超过2 g/d，对eGFR<30 mL/(min·1.73 m2)的患者因口服无效应避免使用，原则上以最小有效剂量维持血尿酸水平。用药期间需严密监测患者的胃肠道、皮疹及泌尿系结石等情况；禁用于对本药和/或磺胺类药物过敏者；慎用于儿童、老年人、消化性溃疡者。此外，在服药期间应大量饮水以促进尿酸排泄，预防泌尿道结石发生，必要时可碱化尿液。(3)磺吡酮：主要通过竞争性抑制肾近曲小管对尿酸的重吸收以促进尿酸的排泄。临床上主要用于慢性痛风患者，此药不仅可以减缓、预防痛风结节的形成，还可以减缓、预防关节的病变。推荐口服起始剂量为100～200 mg/次，每日2次，持续1周。维持量为100～400 mg/次，每日2次。在用药期间主要监测患者的胃肠道反应情况。对严重肝肾功能不全者应禁用；对血液病、肾功能不全者、溃疡病、孕妇及肾结石患者应慎用，服药初期宜加用苏打片，服药期间应忌酒和多饮水。
综上，目前CKD是威胁我国公共健康的主要疾病之一，严重影响患者的生存和生活质量，给国家、社会和家庭造成巨大的经济负担。因此，在临床实践工作中，要提高对儿童HUA的认识及防治，对CKD合并HUA患者要充分重视、积极干预，对于延缓CKD的持续进展，降低心血管疾病及死亡风险具有重要的现实意义及临床价值。期待在该领域有更多大样本、多中心的前瞻性临床研究，以明确CKD及HUA之间的相互作用及机制，更有效地指导CKD合并HUA患者的临床治疗。
所有作者均声明不存在利益冲突
