女性糖尿病具有自身的特点，尤其突出的是具有"跨代效应"。这样的跨代效应不只体现在常染色体显性遗传，还体现在宫内高糖环境对子代从孕期、围产期及产后长期的深远影响。但是，我们对孕期高血糖的认识还远远不够，高血糖与妊娠不良结局（HAPO）研究及HAPO随访研究（HAPO FUS）对加深这一认识，提供了非常重要的理论依据。本文将从HAPO研究到HAPO FUS进行阐述，以了解这些里程碑意义的研究带给我们的启示。

人类对糖尿病的认识已超过3 500年，但对孕期高血糖的认识，不足200年。1824年，Bennewitz等首次报道了一例妊娠期高血糖患者。1952年，Jorgen Pedersen提出假设，认为母体高血糖会导致胎儿高血糖，从而刺激胎儿胰岛素过度分泌以维持胎儿正常血糖。这也是新生儿低血糖的理论依据，由于脱离了母体相对高血糖的环境，但新生儿仍然维持了相对高水平的胰岛素，导致低血糖发生。从此，"Jorgen Pedersen假说"成为理解孕期高血糖不良妊娠结局的病生理基础，但一直未真正得到验证。

直至1964年，才诞生了全球第1个妊娠期糖尿病（GDM）诊断标准。O′Sullivan^[1]采用3 h 100 g口服葡萄糖耐量试验（OGTT）评估了752名不同孕周孕妇的糖耐量水平，并取高于平均值两倍标准差的全血葡萄糖水平作为GDM诊断标准：使用100 g OGTT，若空腹血糖（FPG）≥5.0 mmol/L或1 h血糖（PG）≥9.2 mmol/L或2 h PG≥8.1 mmol/L或3 h PG≥6.9 mmol/L，≥2点异常即诊断GDM。此后近半个世纪，多达数十个机构改良了O′Sullivan的诊断标准，诞生了很多个不同的地方标准，但全球一直缺乏一个统一标准。而且，这些标准均以孕妇产后发生2型糖尿病（T2DM）风险增加的界值作为诊断切点，未考虑孕期高血糖对母婴两代人围产期结局的影响。

一直以来，GDM被定义为"妊娠期间首次发生或发现的糖代谢异常"，2013年以前，世界卫生组织（WHO）更是将GDM定义为"妊娠期间出现的达到糖尿病水平的高血糖"，采用了与非孕期糖尿病一致的诊断标准，其界值的调整也是随糖尿病诊断标准的改变而改变。上述定义显然都不严谨，但被应用了几十年，直至今日，仍有人在延续此概念。

另外，孕期显著高血糖[指孕前糖尿病（PGDM）及妊娠期显性糖尿病（ODM）]对妊娠的不良影响非常明确，但较轻的糖代谢异常对妊娠是否有不良影响？有怎样的不良影响？GDM对妊娠的影响，是否能用一些混杂因素如母亲肥胖、高龄及其他合并疾病解释？或者也可能存在医务工作者认知偏倚，如认为一些不良结局是由GDM导致等。这些问题都未真正得到解答。

因此，GDM应如何界定，诊断切点选择依据？未达到显性糖尿病的孕期高血糖如何影响围产期结局？Jorgen Pedersen假说可能被印证吗？这些问题，亟待回答。在这样的背景下，美国国立卫生研究院（NIH）设计并施行了HAPO研究。

HAPO研究^[2]为研究者发起、多中心、前瞻性、观察性、盲法研究，纳入9个国家15个中心，多文化、多种族的孕妇。最初的设想是，即使那些未达到显性糖尿病诊断阈值的孕妇，孕期高血糖仍然会增加孕妇、胎儿及新生儿并发症。

HAPO研究于2000年7月至2006年4月，纳入9个国家15个中心25 505名孕妇且排除下列情况：<18岁；计划在其他医院分娩；末次月经时间不明或孕6~24周未进行超声评估；孕32周前无法行OGTT；多胎妊娠；激素诱导排卵或试管婴儿；纳入前已接受血糖检查或此次妊娠期间已被诊断为糖尿病；孕前确诊为糖尿病且需药物治疗；已参加其他可能对HAPO研究造成干扰的试验；感染人类免疫缺陷病毒、乙型肝炎病毒或丙型肝炎病毒。

纳入研究的孕妇在孕24~32周进行75 g OGTT，凡是空腹血糖<5.8 mmol/L或糖负荷后2 h血糖<11.1 mmol/L的孕妇，均不予以干预，以了解妊娠期血糖对妊娠结局的影响。若纳入研究后检查发现空腹血糖≥5.8 mmol/L或餐后2 h血糖≥11.1 mmol/L，则终止研究，且揭盲，给予相应处理。最终分别将空腹、糖负荷后1 h及2 h按照由低到高的顺序细分为7组（表1），了解小幅度血糖升高对妊娠结局的影响。结果发现，在排除其他危险因素后，母体血糖与主要及次要不良结局的发生都呈线性相关，即随着血糖水平升高，围产期不良事件发生率逐渐上升，且未发现拐点（表2）。这一相关性在不同的研究中心之间并无差别。

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表1

HAPO研究中空腹、糖负荷后血糖分组（mmol/L）

表1

HAPO研究中空腹、糖负荷后血糖分组（mmol/L）

血糖指标	1组	2组	3组	4组	5组	6组	7组
空腹血糖	<4.2	4.2~4.4	4.5~4.7	4.8~5.0	5.1~5.3	5.4~5.6	≥5.6
糖负荷后1 h血糖	<5.8	5.9~7.3	7.4~8.6	8.7~9.5	9.6~10.7	10.8~11.7	≥11.8
糖负荷后2 h血糖	<5.0	5.1~6.0	6.1~6.9	7.0~7.7	7.8~8.7	8.8~9.8	≥9.9

注：HAPO研究为高血糖与妊娠不良结局研究（表2，4同）

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表2

HAPO研究中母体血糖作为连续变量与主要及次要终点的关系[OR(95%CI)]

表2

HAPO研究中母体血糖作为连续变量与主要及次要终点的关系[OR(95%CI)]

结局		空腹	1 h血糖	2 h血糖
主要终点
	出生体重>P90	1.38(1.32~1.44)	1.46(1.39~1.53)	1.38(1.32~1.44)
	剖宫产	1.11(1.06~1.15)	1.10(1.06~1.15)	1.08(1.03~1.12)
	临床新生儿低血糖	1.08(0.98~1.19)	1.13(1.03~1.26)	1.10(1.0~1.12)
	脐带血C肽>P90	1.55(1.47~1.64)	1.46(1.38~1.54)	1.37(1.3~1.44)
次要终点
	早产(<37周)	1.05(0.99~1.11)	1.18(1.12~1.25)	1.16(1.1~1.23)
	肩难产或产伤	1.18(1.04~1.33)	1.23(1.09~1.38)	1.22(1.09~1.39)
	入新生儿ICU	0.99(0.94~1.05)	1.07(1.02~1.13)	1.09(1.03~1.14)
	高胆红素血症	1.00(0.95~1.05)	1.11(1.05~1.17)	1.08(1.02~1.13)
	子痫前期	1.21(1.13~1.29)	1.28(1.20~1.37)	1.28(1.20~1.37)

注：OR值由血糖每增加1个标准差（SD）计算得来，1 SD对空腹血糖为0.4 mmol/L，1 h血糖为1.7 mmol/L，2 h血糖为1.3 mmol/L

2008年6月，国际妊娠合并糖尿病共识小组（IADPSG）举行了GDM诊断及分类国际会议，来自40个国家的代表共同回顾HAPO及其他孕期高血糖对围产期及远期预后影响的研究，取不良妊娠结局风险增加75%（OR=1.75）的血糖水平作为新的诊断界值，产生新的GDM诊断标准，于2010年正式发表^[3]。不同于既往的诊断标准，此标准是以围产期结局作为主要判断指标，而非产后T2DM发生风险。之后，IADPSG标准被越来越多的国家和地区采纳，成为全球应用最普遍的GDM诊断标准。2011年美国糖尿病学会（ADA），2012年国际妇产科联盟（FIGO），2013年WHO等权威指南均采纳此标准。2011年12月，我国卫生部公布了"GDM诊断行业标准"，在全国推行IADPSG标准且沿用至今。但即使如此，仍有一些国家及机构拒绝这个标准，多见于北美地区，NIH采用Carpenter-Coustan（CC）标准，美国妇产科医师学会（ACOG）采用美国国家糖尿病数据库（NDDG）标准（表3）。从2014年开始，ADA指南采用更宽容的做法，一步法、二步法均可，除IADPSG标准外，也可应用其他标准。

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表3

CC、NDDG及IADPSG标准比较

表3

CC、NDDG及IADPSG标准比较

标准	葡萄糖(g)	方法	空腹血糖(mmol/L)	1 h血糖(mmol/L)	2 h血糖(mmol/L)	3 h血糖（mmol/L）
CC	100	二步法	5.3	10.0	8.6	7.8
NDDG	100	二步法	5.8	10.6	9.2	8.0
IADPSG	75	一步法	5.1	10.0	8.5	/

注：CC为Carpenter-Coustan标准；NDDG为美国国家糖尿病数据库；IADPSG为国际妊娠合并糖尿病共识小组（表4同）

2002年，Kim等^[4]荟萃分析了1960至2001年关于GDM产后转归的研究28项，提示从产后6周至28年，将有2.6%~70%的GDM患者发生T2DM，从而引发全球对GDM产后转归的广泛关注。既往的很多研究提示GDM显著增加母婴两代人糖尿病、胰岛素抵抗、肥胖、脂代谢紊乱、代谢综合征等代谢相关疾病的风险。但这些研究均基于非IADPSG诊断标准，诊断切点更低，且患者未经干预，产后母婴两代人长期转归如何？哪些因素会影响其转归？这是HAPO FUS想要回答的问题。

HAPO FUS^[5]纳入HAPO研究15个中心中10个中心的4 747名母亲及4 834名子代，随访10~14年，平均11.4年。总体上，根据IADPSG标准诊断GDM且未给予孕期干预的女性，产后10~14年52.2%发生糖代谢异常[包括空腹血糖受损（IFG）、糖耐量减低（IGT）及T2DM]，对照组这一比例为20.1%。糖尿病前期OR值为3.44（95%CI：2.85~4.41），T2DM OR值为5.44（95%CI：3.68~8.08），强烈提示按照IADPSG标准诊断的GDM，产后长期发生糖代谢异常的风险显著升高。

HAPO FUS还分析了按照IADPSG标准及更严格的CC标准诊断的GDM产后长期的母亲糖代谢转归^[3]，结果提示应用CC标准诊断的GDM，平均产后11.4年后68.4%发生糖尿病前期，20%发生T2DM。而且，与围产期结局类似，母亲孕期血糖与产后母亲及子代糖脂代谢及肥胖结局也呈现连续性线性相关，即母亲孕期血糖越高，产后母婴两代人发生糖脂代谢异常的可能性越大，子代肥胖的风险更高。提示孕期暴露于血糖相对升高的宫内环境，与子代各项肥胖指标均密切相关（表4）^[6]。

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表4

根据IADPSG标准诊断的HAPO研究中GDM组与正常对照组及其子代围产期与长期结局比较(%)

表4

根据IADPSG标准诊断的HAPO研究中GDM组与正常对照组及其子代围产期与长期结局比较(%)

结局		GDM组	正常对照组
HAPO研究中围产期结局
	子痫前期	9.1a	4.5
	早产（<37周）	9.4a	6.4
	剖宫产	24.4a	16.8
	肩难产/出生损伤	1.8b	1.3
	出生体重>P90	16.2a	8.3
	新生儿体脂>P90	16.6a	8.5
	脐带血C肽>P90	17.5a	6.7
	临床新生儿低血糖	2.7a	1.9
	需要进入新生儿ICU	9.1b	7.8
HAPO FUS长期结局
	母亲糖尿病	10.7a	1.6
	母亲糖尿病前期	41.5a	18.4
	子代超重或肥胖	39.5a	28.6
	子代肥胖	19.1a	9.9
	子代体脂>P85	21.7a	13.9

注：GDM为妊娠期糖尿病；HAPO FUS为HAPO随访研究；与正常对照组比较，^aP<0.001，^bP<0.01

中国香港地区有研究随访了608例曾经参加HAPO研究的女性，产后6年，GDM组与正常糖耐量组比较，高血压发生率无明显差异，但动脉扩张指数（AI）及脉搏波传导速度（PWV）均显著升高，提示GDM患者产后动脉粥样硬化风险升高^[7]。

HAPO FUS还在路上，未来还会有更多的关于GDM产后转归的研究发表，包括从机制上探讨胰岛素抵抗及胰岛β细胞功能，氧化应激及炎症反应等，对揭示GDM与T2DM的关系，势必带来更多清晰有益的信息。

1．HAPO研究为具有里程碑意义的研究。HAPO研究的公布及IADPSG诊断标准的诞生，结束了几十年来GDM诊断标准不统一的局面，揭示了即使轻度的孕期高血糖，也会增加围产期不良结局。其深远意义，犹如UKPDS之于T2DM，DCCT之于1型糖尿病，是毋庸置疑的具有里程碑意义的研究。

2．HAPO研究不可复制。HAPO为盲法、未干预研究，"原生态"呈现孕期高血糖对围产期结局的影响。HAPO FUS结果的公布，进一步证实了孕期高血糖不仅影响围产期结局，还增加母婴两代人产后长期糖脂代谢等代谢相关疾病的风险，彰显孕期血糖控制的重要性，未来设计类似的孕期不给予干预的孕期高血糖研究，几乎是不可能的。诟病IADPSG标准的人，也曾建议设计随机对照试验来验证HAPO研究的结果。但这样的研究设计很难通过伦理委员会的批准。因此，HAPO研究的不可复制，也奠定了其里程碑式研究的地位。

3．IADPSG诊断标准合理吗？即使IADPSG标准已经成为全球应用最普遍、接受度最高的标准，但关于其合理性的争议一直未曾停止。最常见的反对该标准的原因，是诊断切点下降后GDM患病率大幅度提高。2013年NIH应用不同诊断标准比较美国GDM患病率，CC标准为5%~6%，IADPSG标准为15%~20%。但是，一方面，参加HAPO研究的美国中心，GDM患病率为17.2%~25.5%；另一方面，与GDM患病率高相对应的是美国育龄女性糖代谢异常患病率逐年增加。近年美国流行病学调查显示，20~44岁女性4.5%患有糖尿病，29.3%处于糖尿病前期。即使12~19岁的青少年女性，也有0.6%患有糖尿病，13.2%处于糖尿病前期。因此，如果对育龄女性进行孕前常规筛查，可能30%以上患有糖尿病或处于糖尿病前期。此外，由于孕期糖代谢异常的概念不统一、诊断标准不一致，孕前筛查不充分等原因，很多孕前存在的比较轻微的糖尿病或糖尿病前期，孕期可能被诊断为GDM，从而影响对GDM患病率的判断。CARDIA研究纳入了18~30岁的未孕女性，经过长期随访发现，在被诊断GDM之前很多年她们已经发生了糖、脂代谢异常。加上HAPO FUS揭示的，应用IADPSG标准诊断的GDM，产后长期对母婴两代人带来的不良影响，均提示IADPSG标准是合理的。

众所周知，HAPO研究并未纳入我国大陆地区的患者，但我国已于2011年12月在全国范围内施行IADPSG标准。这个标准是否适合我国？应用新标准之后，我国GDM患病率也大幅度升高，但增加的患者均为轻度高血糖，生活方式干预即可使血糖达标。我国学者对比了应用IADPSG标准可诊断但用其他标准诊断不了GDM的孕妇，及应用任何标准都正常的孕妇，发现应用IADPSG标准诊断的轻度GDM，巨大儿及早产风险仍高于正常孕妇，仅给予生活方式干预后血糖即可达标，围产期结局明显改善。我科研究对比了应用NDDG+IADPSG均可诊断GDM，及NDDG无法诊断但IADPSG可诊断GDM的患者，提示无论是围产期还是产后5~6年，糖脂代谢及胰岛素抵抗程度，两组均未见明显差异。因此，IADPSG标准在我国，也是适用的。

4．HAPO及HAPO FUS验证了Jorgen Pedersen假说。HAPO FUS确认了孕期血糖是母亲及子代未来代谢状态的一个窗口。宫内高糖暴露不仅与围产期结局呈连续性线性相关，也与母亲及子代未来心血管代谢危险因素呈连续性线性相关。遗憾的是，并未发现一个"完美的"识别孕期或产后母婴两代人代谢风险的血糖阈值。但是，毋庸置疑的是，宫内高糖环境，即使只是轻度升高的高糖环境，对母婴两代人的影响，也是长久深远的。

HAPO及HAPO FUS进一步佐证了"成人疾病胎儿起源学说"，也印证了Jorgen Pedersen假说。所以，爱护子代，最好的一级预防，是在宫内。