高泌乳素血症（HPRL）是抗精神病药的常见不良反应，会给患者带来一系列的临床问题如月经紊乱、骨质疏松骨折等。我们检索国内外相关文献，主要综述目前针对抗精神病药致HPRL的干预措施，包括使用抗精神病药的最低有效剂量、换药、联合阿立哌唑、多巴胺受体激动剂、二甲双胍、中医药等，为该类患者的临床治疗提供参考。
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高泌乳素血症（HPRL）是抗精神病药常见的不良反应，接受抗精神病药治疗的精神分裂症患者中有70%会出现HPRL[1]。临床通常将HPRL定义为：晨起2 h后空腹血清泌乳素水平，女性>25 ng/ml（1 ng/ml=0.045 5 nmol/L），男性>20 ng/ml[2]。该病可导致患者出现一系列临床问题，如女性月经紊乱，男性乳房发育、溢乳、性功能障碍、不育，并可增加心血管疾病的患病率，以及女性患者心肌梗死的易感性[3]。长期的HPRL可导致患者性腺机能减退，引起骨质疏松、骨折等[3,4]，甚至可能增加乳腺癌的患病风险[5]。这些不良反应的出现及对长期损害的隐忧导致精神障碍患者的治疗依从性降低，近年来抗精神病药导致的HPRL逐渐引起临床重视。我们结合临床研究，从抗精神病药导致血清泌乳素升高的机制及HPRL干预措施的相关研究进行综述，为精神分裂症患者的临床治疗提供参考，以期在有效治疗精神障碍的同时尽量减少因HPRL带来的不良影响。
泌乳素是由垂体前叶的泌乳素细胞合成与分泌的多肽类激素，参与人体生殖、代谢及免疫调节等多种功能。其分泌受外部环境和机体内环境中多种因素的调节，其中多巴胺是泌乳素合成、释放的主要抑制因子。多巴胺通过垂体柄运送到泌乳素细胞，与细胞膜上的D2受体结合，通过抑制泌乳素基因的转录来抑制泌乳素的合成、释放，并抑制泌乳素细胞的增殖。目前，大多数抗精神病药主要是通过对D2受体的阻断来发挥抗精神病作用。当抗精神病药与泌乳素细胞膜上的D2受体结合后，阻断了多巴胺对泌乳素合成与释放的抑制效应，使泌乳素的合成与释放脱抑制，从而导致血清泌乳素水平升高。抗精神病药对泌乳素分泌的影响与其对多巴胺D2受体的亲和力及其穿过血脑屏障的能力有关[4,6]，对D2受体的亲和力越高，穿透血脑屏障的能力越弱，其升高泌乳素的能力就越强。
抗精神病药对泌乳素水平的影响通常存在剂量依赖关系[7]，药物用量越大，泌乳素水平升高越明显，减少药物剂量可减少其对D2受体的阻断，从而减少泌乳素的分泌。Suzuki等[8]对26例服用不同剂量奥氮平的患者进行随访研究，发现奥氮平对血清泌乳素水平的影响存在明显的剂量依赖关系，药物用量越大，血清泌乳素水平越高，因此对于抗精神病药导致的HPRL患者，可通过使用药物的最低有效剂量来应对。但有些药物（如利培酮、氨磺必利）即使在较小的剂量下也会对泌乳素水平产生较大影响[4]，并且患者使用低剂量治疗比足剂量治疗病情复发率更高，因此临床在考虑减药时应权衡患者面临的风险和益处。
这是逆转抗精神病药致HPRL的首选方案。根据药物导致血清泌乳素水平升高风险的不同，可将抗精神病药分为易于升高泌乳素的药物（如经典抗精神病药、利培酮、帕利哌酮、氨磺必利）和不易升高泌乳素的药物（如阿立哌唑、喹硫平、奥氮平、氯氮平、齐拉西酮等）[4,9]。若患者在服用某种抗精神病药期间出现HPRL，可换用对泌乳素水平影响较小的药物治疗。Lee等[10]研究发现使用阿立哌唑替代氨磺必利和利培酮后，可使患者的血清泌乳素水平降低到正常范围，并可逆转HPRL导致的闭经、溢乳等症状。Takeuchi等[11]将精神分裂症患者的使用药物换为阿立哌唑后，经过为期1年的随访，发现其血清泌乳素水平在改用药物14周后显著下降，随后趋于稳定。但在临床实践中不是所有患者都可用换药来解决泌乳素升高的问题，而且换药治疗也可能会导致其他不良后果，如精神疾病复发、体重增加、糖尿病、心律失常等。所以临床医生在为患者选择替代药物时，首先，要确定患者既往是否使用过替代药物及其疗效；其次，要考虑患者对药物的耐受性；再次，需评估患者精神症状是否平稳。此外，在换药过程中，还需斟酌换药的方式，防止因突然停用原有抗精神病药导致患者病情反复。
阿立哌唑是D2受体的强效部分激动剂，5-羟色胺1A受体（5-HT1A）的部分激动剂，以及5-羟色胺2A受体（5-HT2A）的拮抗剂。其在多巴胺功能亢进时可作为D2受体的拮抗剂，在多巴胺功能低下时可作为D2受体的激动剂，从而平衡多巴胺能神经传递。这种独特的药理作用使得阿立哌唑可在不升高血清泌乳素水平的情况下改善精神病性症状，甚至可使血清泌乳素水平低于安慰剂预期。Qiao等[6]研究发现联合低剂量的阿立哌唑（5 mg/d）可有效缓解女性精神分裂症患者使用利培酮或帕利哌酮所致的HPRL，并且对锥体外系症状无明显影响。Kelly等[12]研究发现联合阿立哌唑治疗，不仅可安全有效地降低患者血清泌乳素水平，还可改善泌乳素相关不良反应。Fujioi等[13]研究发现联合阿立哌唑治疗伴有HPRL的精神分裂症患者，不仅可降低患者的血清泌乳素水平，还可改善其性功能。Chen等[14]进行的随机双盲对照研究表明，联合阿立哌唑治疗抗精神病药所致HPRL的安全性和耐受性与安慰剂组无显著差异，最佳用量为10 mg/d。然而，并不是所有抗精神病药所致HPRL联合阿立哌唑治疗都会取得良好效果。Chen等[15]对联合阿立哌唑治疗利培酮和苯甲酰胺类药物所致HPRL的研究显示，联合阿立哌唑治疗可有效逆转利培酮诱导的HPRL，但对苯甲酰胺类抗精神病药诱导的HPRL疗效欠佳，这可能与样本量、治疗周期、试验方法、阿立哌唑剂量等相关。结合现有的研究结果，联合阿立哌唑治疗可有效改善大多数抗精神病药导致的HPRL，但阿立哌唑的最佳使用剂量尚未取得一致性建议，仍需更长周期、更大样本及更细致的剂量分层研究来明确。
多巴胺受体激动剂是治疗泌乳素瘤的一线用药，已被临床证实可用于治疗抗精神病药所致HPRL。目前，临床常用的多巴胺受体激动剂有卡麦角林、溴隐亭、金刚烷胺等。Marchese等[16]研究发现溴隐亭和卡莫昔罗可有效缓解氨磺必利所致大鼠模型的HPRL。有研究显示使用卡麦角林治疗由利培酮导致的HPRL安全、有效[17,18]。Kalkavoura等[19]研究发现适当剂量的卡麦角林可有效缓解氨磺必利、利培酮、氟哌啶醇导致的HPRL。但也有报道指出使用多巴胺受体激动剂可能导致患者精神症状加重及其他不良反应出现。Moore等[20]研究发现多巴胺受体激动剂可能导致患者出现冲动控制障碍。相关研究显示多巴胺受体激动剂有使精神障碍患者症状加重的风险[9,21]。因此临床在应用多巴胺受体激动剂时，应使用该药的最小有效剂量，并在患者精神症状稳定时应用。
二甲双胍是治疗2型糖尿病的一线用药，自20世纪90年代开始有研究者将其用于女性多囊卵巢综合征的治疗，发现它有降低血清泌乳素水平、调节月经等作用[22]。有研究发现二甲双胍通过提高多囊卵巢综合征患者下丘脑的多巴胺能张力[23]，增加垂体门脉循环中的多巴胺浓度或增强泌乳素细胞对多巴胺的敏感性，从而降低患者血清泌乳素水平。Wu等[24]研究发现二甲双胍（1.0 g/d）可有效改善女性精神分裂症患者由抗精神病药所致的血清泌乳素水平升高，并可有效恢复其月经。Krysiak等[25]研究发现服用二甲双胍（2.55~3.0 g/d）可降低抗精神病药所致HPRL患者的泌乳素水平，且效果与服用二甲双胍的剂量呈正相关。Zheng等[26]进行的一项Meta分析表明，辅助二甲双胍（0.75~1.5 g/d）治疗可安全和有效地缓解精神分裂症患者服用抗精神病药所致HPRL及泌乳素相关临床症状。上述研究在使用二甲双胍治疗抗精神病药所致HPRL时，存在剂量差异，考虑可能与东西方人群的种族差异有关。虽然，目前关于二甲双胍治疗抗精神病药所致HPRL的相关研究仍比较少，但它确实是一种治疗该类疾病的新兴药物，未来还需更多高质量的随机对照研究来证明该药的有效性和安全性，并确定临床最佳使用剂量。
除了前述治疗方法，我国和日本也有使用中草药治疗HPRL的研究报道。Man等[21]的双盲随机对照研究发现芍药甘草汤较安慰剂可有效改善抗精神病药所致HPRL的相关症状和不自主运动症状。Yamada等[27]研究发现芍药甘草汤对抗精神病药所致HPRL的男性患者有确切疗效。Yuan等[28]采用交叉对照研究发现芍药甘草汤与溴隐亭治疗抗精神病药所致HPRL疗效相当。Wang等[29]的研究发现芍药甘草汤可有效抑制泌乳素在体内和体外模型中的合成与分泌，并且可用于治疗抗精神病药所致HPRL。郑婵燕等[30]研究发现逍遥丸能有效降低女性精神分裂症患者因服用抗精神病药所致的血清高泌乳素水平，并且不会对疾病本身造成影响。Wei等[31]采用HPRL大鼠模型的研究表明益乳调经颗粒可有效改善大鼠症状。另有研究发现益乳调经颗粒和芍药甘草汤中的主要成分芍药苷和甘草苷可通过作用于D2受体抑制垂体泌乳素细胞分泌泌乳素[32]。然而目前相关研究只在我国和日本开展，该方法对西方人群是否同样有效尚无明确证据，因此关于其疗效、安全性、一致性评价等方面仍需进一步研究。
作为精神障碍的主要治疗手段，抗精神病药所致HPRL给该类患者的临床治疗带来一系列问题，如影响患者的生活质量，导致其治疗依从性下降，显著增加治疗费用等。目前临床上，虽已有上述方法治疗抗精神病药所致HPRL，但仍存在加重疾病症状、引起其他副作用的风险，并且治疗药物的最佳剂量、治疗的作用机制尚不明确等不足。未来还需开展更多的临床研究来探索安全有效的干预措施来治疗抗精神病药所致HPRL，改善相关临床症状，提高精神障碍患者的治疗依从性和生活质量，促进疾病康复。
所有作者均声明不存在利益冲突
