高迁移率族蛋白B1（high mobility group box-1，HMGB1）经赖氨残基高度乙酰化后迁移至胞外，扮演着重要角色——起着警报作用，激活了大量"有能力的"细胞，并广泛调节生理和病理反应。这些特性使HMGB1成为人类多种疾病的关键分子靶点，包括感染性疾病、缺血、免疫紊乱、神经退行性疾病、代谢紊乱和癌症。随着分子生物学技术的不断发展，单核苷酸多态性（single nucleotide polymorphisms，SNPs）作为第三代遗产标记广泛应用于各学科领域，HMGB1基因多态性与疾病易患性已成为近年来的研究热点。然而SNPs位点并非独立遗传，而是在染色体上倾向于以一个整体遗传给后代（即一组SNPs位点在一代一代的遗传中绝少发生重组），这样一组SNPs位点所代表的序列称为一个单倍型域，其位点类型为单倍型。每一单倍域只用少量标签SNPs即能代表某一区段绝大多数常见的单倍型种类。研究结果表明，与复杂性状的相关分析比较，采用单倍型比单个SNPs具有更好的统计分析效果。本文就HMGB1基因多态性与临床疾病易感性和预后相关性的研究作一综述。

高迁移率族蛋白在1973年由Goodwin与Johns^[1]首次在牛胸腺中被提取和鉴定，因其在聚丙烯酰胺凝胶电泳中的高迁移能力而得名；并于2001年被国际命名法委员会统一命名为HMGB1^[2]。HMGB1分布广泛，大多分布在淋巴、脑、肝、肺、心、脾、肾等组织中；除在肝、脑组织主要存于胞浆外，其他则存于胞核。HMGB1进化高度保守，来源于大鼠与小鼠的氨基酸同源性高达100%，人和啮齿动物的HMGB1氨基酸同源性为99%^[3]。人类HMGB1基因有215个氨基酸残基，形成两个DNA结合域（HMG A box [9-79aa]，HMG B box [95-163aa]）和c-末端酸尾（186-215aa）^[4]。据报道，细胞外B盒可发挥促炎活性，而A盒可作为HMGB1拮抗剂^[5]；当与C末端酸性尾巴融合时，HMGB1 A盒的抗炎活性增强^[6]。酸性C端介导HMGB1与DNA结合，是调节基因转录和染色体解旋的关键分子^[3]。自1999年Wang等首次报道HMGB1作为新的潜在晚期炎症介质参与了脓毒症的发病过程，人们才逐渐认识到HMGB1作为一种致炎因子的重要意义^[7]。一旦HMGB1蛋白由免疫细胞主动分泌或由凋亡、死亡或受伤细胞被动释放到细胞外，可通过与RAGE、TLR2、TLR4等受体结合而激活相应信号传导途径发挥作用。任何一个环节的改变均会引起HMGB1生成或释放的增多或减少，从而引发各种疾病。

人类HMGB1基因位于13q12染色体上，转录区域跨越约6 000个碱基对（bp），含有至少1 700 bp区域的启动子和约5个外显子（2 600 bp）^[8]。HMGB1基因在哺乳动物中是一个高度保守的序列，其单核苷酸多态性影响特定个体的基因表达、蛋白质功能和疾病易感性。Kornblit等^[9]首次通过高加索人丹麦献血者检测SNPs，共鉴定出6个多态性（rs1412125，rs1060348，rs41369348，rs3742305，rs2249825，rs41376448）和4个突变。董宁等^[10]通过检测200名健康献血者以比较北京人群HMGB1基因多态性分布情况，结果发现其中只有4个多态性（rs1412125，rs3742305，rs2249825，rs41376448），其余2种因出现频率低被归于突变。显而易见，中国人群与欧洲人群由于种族差异、遗传背景不一等因素，HMGB1单核苷酸多态性不相一致。有趣的是，利用HapMap（www.hapmap.org）的二期SNP数据库获取的中国北京汉族人群（CHB）HMGB1基因的7个常见（MAF>0.05）SNPs位点（rs14121125，rs9508752，rs2892547，rs2249825，rs1045411，rs1360485，rs3742305）与之又有所不同，其可能与样本量偏小、检测方法或分析方法不同等因素有关。国内外研究者大多以这些多态性位点展开研究，自NCBI宣布龙头数据库Hapmap下线后，标签SNPs的筛选可选择1000Genomes数据库进行。

严重脓毒症和感染性休克是临床主要问题，并且是全球重症监护病房患者死亡的主要原因^[11]，在美国整体死亡率为30%^[12]。有研究结果表明，HMGB1是脓毒症晚期炎症反应的中介物，脓毒症患者血清/血浆HMGB1浓度升高^[13]。HMGB1可能是以延迟的方式释放，作为脓毒血症的晚期介质，在脓毒症和多器官功能障碍综合征（multiple organ dysfunction syndrome，MODS）发病中发挥致病作用。因此可推断HMGB1基因多态性可能与脓毒血症的发生或进展相关联。Kornblit等^[14]研究结果发现，rs1060348与脓毒血症导致的死亡率增加显著相关。Lee等^[15]对rs10454110与朝鲜族脓毒症患者的临床关系进行研究，并测量血清HMGB1和几种细胞因子的水平，结果发现变异的A等位基因的血培养阳性率和细胞因子水平高于GG基因型在某些特定情况下的水平，但这种多态性对生存没有显著影响。由此可推测这种变异的A等位基因可能会产生严重的炎症反应但不至于影响生存，但此项研究仅局限在一家医院，其样本量较小，可能不代表韩国的一般人口。

血浆HMGB1的升高对创伤后脓毒症和MODS的发生有促进作用^[16]。Zeng等^[17]研究结果发现，标签SNPrs2249825和TCG(单倍型)与外周血白细胞脂多糖（LPS）诱导的HMGB1产生显著相关；rs2249825不同基因型患者的脓毒症发病率和MODS评分有显著差异；野生型单体型TCG患者的败血症发病率和MODS评分均低于没有TCG的患者。同样，有人把研究对象瞄准严重胸部钝性伤患者，3个标签SNP中也只有rs2249825的C/G突变与创伤后脓毒血症发生和MODS评分密切相关^[18]。两项研究的受试者均来自中国西南地区，其遗传背景基本一致。

目前，肿瘤的发生发展或预后的分子机制尚未完全阐明。已有研究结果表明，HMGB1蛋白的表达与肿瘤的无限增殖、血管生成、抵抗凋亡、增强炎症反应等特性有关；其含量还与肿瘤局灶浸润深度、淋巴转移、肿瘤大小和预后有关^[19]。恶性肿瘤的临床治疗效果个体差异较大，可能与遗传因素有关，尤其是单核苷酸多态性；但不同地区HMGB1基因多态性对肿瘤发生、发展的影响不同。一项对口腔鳞状细胞癌与口腔扁平苔藓患者的研究结果表明，HMGB1基因rs3742305多态性与患者的肿瘤进展和无复发生存相关^[20]。基于Zeng等^[17]的研究，国内研究者对标签SNPs与疾病进行关联分析，其中来自第四军医大学的学者首次观察到rs1045411对胃癌患者的临床结果特别是晚期患者或其他侵袭性临床病理状态具有重要影响^[21]；rs2249825与中国汉族人群结直肠癌（colorectal cancer，CRC）发病率之间也存在相关性，尤其G等位基因的数量与CRC的风险显著相关^[22]，但并没有进一步验证CRC易感性、严重程度和长期预后的相关性。有文献报道，rs1045411与中国汉族人群肺癌或中国台湾地区原发性肝癌（HCC）又存在一定关联^[23,24]。然而近期一项研究证实rs1412125多态性亦与肺癌风险相关，特别是肺腺癌和小细胞肺癌；文中说明其多态性与烟草暴露或肺癌生存率之间并没有显著的交互作用，但却可能是女性患肺腺癌风险的新型生物标志物^[25]。比较特殊的是，Pil与Lippard^[26]曾首次报道了HMGB1与顺铂DNA的结合，化疗药物顺铂通过优先在鸟嘌呤碱基的N7位与DNA结合而诱导细胞死亡，从而抑制复制和转录。随后，在一组中国肺癌患者中，HMGB1 SNP（rs1412125和rs2249825）与铂类化疗反应有关，可能作为预测铂类化疗疗效的潜在生物标志物^[27]。另外，对HMGB1基因多态性的研究还涉及乳腺癌、子宫颈肿物等，其远比人们的想象更广泛。

研究结果发现，HMGB1在调节先天性和适应性免疫反应本身以及与其他内源性和外源性分子结合方面起关键作用^[28,29]。HMGB1是一种高度丰富的蛋白，一旦处于细胞外位置可促进炎症和自身免疫性疾病的发病，如类风湿关节炎（rheumatoid arthritis，RA）和过敏性紫癜（Henoch-Schönlein purpura，HSP）。HMGB1可通过TLR4和TLR2信号转导通路调节CD4⁺T细胞向Th17细胞分化，上调IL-17表达，在RA发病过程中发挥作用^[30,31]。有研究结果表明，HSF患儿血清HMGB1与hs-CRP、D-D呈正相关，可推测HMGB1参与HSP的血管炎症反应^[32]。事实上，对病原体的先天免疫反应表现出的个体差异有遗传因素的强烈影响，其可能会影响疾病的易感性和严重性。Wang等就首次发现在中国汉族人群中rs1360485的C等位基因和rs2249825的G等位基因降低了雌性RA的风险^[33]；在健康对照组中，SNPs位点rs1360485、rs2249825和rs1412125携带CGT单倍型的患者发生RA的风险降低了0.13倍。在山东鲁西南地区，一项研究提出患儿rs3742305 CC基因型可能是HSP发病的保护因素，但与过敏性紫癜性肾炎无关^[34]。然而，国外关于HMGB1基因多态性与自身免疫性疾病关系的研究鲜有报道。

中国是乙型病毒性肝炎高发区，2014年世界卫生组织发布：中国一般人群的乙肝病毒表面抗原流行率约为5.49%，约7 400万例乙肝病毒携带者^[35]。病毒性肝炎感染可能最终发展成肝细胞癌^[36]。有研究结果揭示了由HMGB1介导的病毒性肝炎的发病机制^[37,38,39]，但乙肝病毒（hepatitis B virus，HBV）感染的进程并不由病毒的变异所决定，宿主的遗传因素亦具有相当重要的作用。Deng等^[40]首次观察到HMGB1基因内含子区1176G/C多态性与HBV感染后的结果显著相关，1176G/G基因型更容易使HBV感染后疾病进展。随后，另一项研究结果认为，1176G/C多态性与HBV感染后原发性肝癌的发生又有关联^[41]。事实上，近年来关于HMGB1与急性肝衰竭关系的研究报道也逐年渐增，且愈加清晰与明确。基于以上事实，对于HBV感染导致急性肝衰竭的发生风险可从HMGB1基因多态性的角度分析。

此外，动物实验结果证明，HMGB1通过激活TLR4参与了实验性肺动脉高压的发病机制。由此，有研究结果证实了HMGB1基因多态性rs2249825与肺动脉高压和舒张压显著相关，且肺动脉高压的遗传效应受到年龄的影响^[42]。在动脉瘤性蛛网膜下腔出血中，HMGB1水平升高与预后不良和脑血管痉挛风险增加有关，来自德国和美国的学者继而也发现了rs2249825的等位基因G在动脉瘤性蛛网膜下腔出血后与延迟性脑缺血或脑梗塞的风险增加有关^[43]。不仅如此，HMGB1基因rs2249825变体还与缺血性卒中的风险降低相关^[44]。有实验结果证明，绒毛膜绒毛的炎症涉及反复性流产的发展，而HMGB1在炎症中起关键作用，其蛋白的表达可在绒毛膜中发现。研究者随后观察到HMGB1 rs2249825C/G多态性与反复性流产的风险增加有关，且可提高绒毛中的基因表达^[45]。综上所述，以上几种疾病均与rs2249825存在某种关联，由于该位点位于内含子区域，可能是内含子序列不具有编码蛋白的能力，因此受到的选择压力较小；相应地，突变频率要高于外显子，因此容易积累更多的变异。另外，HMGB1基因的一些多态性（rs41369348，rs2249825和rs41376448）还与异基因造血细胞移植后恶性血液病患者的预后相关，但没有一种多态性与治疗相关的死亡率相关^[46]。

综上所述，HMGB1基因多态性与恶性肿瘤、自身免疫性疾病、HBV感染致相关肝脏疾病及其他相关疾病易感性或预后相关，不同疾病易感SNP位点和发病机制等各不相同，但目前均尚无明确定论。笔者发现研究者们对其单核苷酸多态性的功能学研究甚少涉及，且其与大多数疾病的关联研究都是首次，仍有许多问题亟待解决。鉴于HMGB1蛋白作为一种重要的晚期炎症介质，在部分临床疾病中发挥着重要作用，HMGB1基因多态性与其在相关疾病中的应用研究仍需投入大量精力和物力，从而为疾病的精准预防和治疗奠定基础。