2017年8月新生儿急性呼吸窘迫综合征(ARDS)诊断标准在Lancet Respiratory Medicine杂志正式发布(以下简称新生儿ARDS蒙特勒诊断标准)^[1]。2017年10月中国医师协会新生儿科医师分会在得到原文作者同意后，进行了中文版介绍^[2]，并进行了相应解读^[3]。近2年来，在新生儿ARDS蒙特勒诊断标准的指导下，中国新生儿科医师对新生儿ARDS概念的理解逐渐深入，并逐渐开始应用于临床实践。与此同时，在实践过程中依然存在一些问题，需要进一步说明和深入研究。现将以新生儿ARDS概念为中心，阐述新生儿ARDS蒙特勒诊断标准在概念和临床实际应用中存在的问题，为后续进一步精确定义新生儿ARDS和临床实践奠定基础。

根据新生儿ARDS蒙特勒诊断标准第一条，新生儿ARDS起病情况为在1周内明确或可疑临床损伤后出现的急性发作。除了围生期因素，其他引起新生儿ARDS的原因与成人和儿童一致。在非围生期因素中，根据损伤因素是否直接损伤肺组织，临床损伤因素分为直接因素和间接因素，直接因素包括严重肺部感染、不适当的呼吸支持、肺出血、胎粪/胃内容物/血性羊水吸入、严重肺液吸收障碍、氧中毒/低氧血症、溺水、有毒气体吸入等；间接因素包括脓毒症、坏死性小肠结肠炎、窒息、寒冷损伤、脑损伤、低血压、输血/换血、体外循环和弥散性血管内凝血等。在围生期因素中，对于足月新生儿和大部分早产儿来说，出生后立即出现或住院期间出现的ARDS，上述的分类通常也是符合的。但对于部分早产儿，特别是保胎时间超过1周的早产儿来说(常为未足月胎膜早破)，这个临床损伤因素如何确定，新生儿ARDS蒙特勒诊断标准并未予以明确说明。为此，作者收集了近1 000例患者，通过统计分析发现，这部分保胎的早产儿常因出生前1周内出现了危及胎儿的情况而最终提前终止妊娠，如孕母感染，或羊水突然减少，或胎儿宫内窘迫等。因此，在临床实践中，应将这些保胎过程中出现的危及胎儿的情况认定为"临床损伤因素"(表1)。鉴于此，详细的病史询问在这部分新生儿的临床损伤因素认定中具有非常重要的参考作用。

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表1

新生儿急性呼吸窘迫综合征中有关的临床损伤因素

Table 1

Clinical injury factors for neonatal acute respiratory distress syndrome

表1

新生儿急性呼吸窘迫综合征中有关的临床损伤因素

Table 1

Clinical injury factors for neonatal acute respiratory distress syndrome

分类		出生1周内	出生1周后
			直接损伤因素	间接损伤因素
足月儿		宫内窘迫、窒息、羊水粪染、引起剖宫产的原因病毒感染等	严重肺部感染	脓毒症
			不适当的呼吸支持	坏死性小肠结肠炎
			肺出血	窒息
早产儿	保胎1周内出生	宫内窘迫、窒息、羊水粪染、引起剖宫产的原因病毒感染等	胎粪/胃内容物/血性羊水吸入	寒冷损伤
			严重肺液吸收障碍	脑损伤
	保胎1周后出生	导致保胎没有延续的原因，如母亲感染、胎儿宫内窘迫、羊水突然减少、病毒感染等	氧中毒	低血压
			低氧血症	输血/换血
			溺水	体外循环
			有毒气体吸入	弥散性血管内凝血
			病毒感染等	病毒感染等

尽管在国际新生儿ARDS多中心研究中期报告中，脓毒症依然是ARDS最重要的病因。然而，肺部感染的确切病原往往难以确定。特别是重症肺炎的新生儿，往往迫使临床医师经验性使用抗生素，其疗效往往受到制约；如扩大抗菌谱，又会增加抗生素滥用甚至药物耐药的风险，甚至可能促进病毒所致的肺炎进一步恶化^[4]。2019年6月，The Lancet杂志发表的跨国研究，此研究收集了4 232例5岁以下的严重肺炎患儿的鼻咽喉部痰以及血液标本，从30多种病原体中列出了可能的肺炎原因，结果显示病毒因素占所有病例的60%，细菌占比不到30%，其余10%来自真菌、结核病和不明原因。总体而言，呼吸道合胞病毒是最大的病毒感染因素，约占所有病例的30%^[5]。因此，对于患ARDS的再入院早产儿来说，病毒感染可能也是重要因素。

尽管作者在2017年新生儿ARDS蒙特勒诊断标准解读中已经对新生儿RDS和新生儿ARDS进行了鉴别诊断^[3]。然而，在临床实际操作过程中，早期鉴别诊断依然困难重重。一个重要原因是既往的RDS概念与目前的ARDS概念存在重叠之处。根据《实用新生儿学》第4版，RDS为肺泡表面活性物质(PS)缺乏/不足所致，其病因包括早产、糖尿病母亲婴儿、剖宫产、围生期窒息、表面活性物质蛋白基因缺陷等^[6]。从这个定义可以看出，PS缺乏/不足的原因并未被区别对待，如原发性、继发性或遗传性。换句话说，外源性补充PS对于原发性PS缺乏/不足有明显效果，而对于继发性和遗传性PS缺乏/不足来说，则仅有临时替代作用，如暂时缓解高参数，从而为对因治疗提供充足时间等。其临床症状的根本扭转其实依赖于病因的明确和针对性的对因治疗，如抗感染治疗，吸入物清除等。推测之所以没有区分原发性、继发性和遗传性，一个重要的因素是由于原发性RDS只是暂时性PS缺乏/不足，1～3 d往往自行好转；继发性缺乏/不足常在早期应用抗生素后迅速好转；而通常意义上的遗传性缺乏/不足则往往由于来不及明确病因而死亡。在此，作者重点强调了PS缺乏/不足的病因学概念，也在此给出了三者的详细鉴别(表2)。同时，尽管新生儿ARDS蒙特勒诊断标准在2年前已发布，但在2019年版本的RDS管理指南更新中，作者也并未提及新生儿ARDS，更没有对于如何区分RDS和ARDS进行详细说明^[7]。这一点可能是很多文献报道的不同处理措施(如不同无创/有创通气模式)在RDS中结果不一致的重要原因^{[8,9,10,11,12]}。为了尽可能让组间基础水平一致，既往在双胞胎新生儿中做了有关经鼻间歇正压通气(nasal intermittent positive pre－ssure ventilation，NIPPV)和经鼻持续气道正压通气(nasal continuous po－sitive airway pressure，NCPAP)在初始通气中的比较，结果显示二者在总体上和使用PS亚组上对于避免气管插管是相似的(11.9%比19.6%，P＝0.080；11.1%比19.7%，P＝0.087) ^[11]。这与2013年发表在NEJM杂志的大型多中心随机对照研究结果一致^[12]。在这篇大型多中心临床研究的文献中，作者解释说可能存在一些微妙但是重要的差异，但是并未解释差异的原因。然而，当RDS和ARDS被分开比较时，经鼻高频震荡通气(nasal high－frequency oscillatory ventilation，NHFOV)却显示出了相对于NCPAP的不同疗效：对于RDS来说，二者效果一样，而对于ARDS，则NHFOV具有明显优势^[13]。这个研究很好地解释了这个潜在差异。

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表2

新生儿出生早期RDS、ARDS和遗传性RDS的临床诊断与鉴别诊断

Table 2

Clinical diagnosis and differential diagnosis for RDS，ARDS and hereditary RDS in early life

表2

新生儿出生早期RDS、ARDS和遗传性RDS的临床诊断与鉴别诊断

Table 2

Clinical diagnosis and differential diagnosis for RDS，ARDS and hereditary RDS in early life

项目	RDS(原发性)	ARDS(继发性RDS)		遗传性RDS
		轻－中度	重度
病因	暂时性PS减少/缺乏	继发性PS减少/缺乏	继发性PS减少/缺乏	持续性PS减少/缺乏
临床损伤因素	无	有或可疑，1周内出现	有或可疑，1周内出现	无
症状	进行性呼吸窘迫	进行性呼吸窘迫	进行性呼吸窘迫	进行性呼吸窘迫
X线胸片	不同程度透光度下降	不同程度透光度下降	不同程度透光度下降	不同程度透光度下降
对首剂PS的反应	持续、完全和迅速的反应	不需要	一过性/无效	一过性/无效
对第二剂PS的需求	通常不需要	不需要	常需要(仅为对因治疗争取时间)	常需要
对肺复张策略的反应	持续、完全和迅速的反应	有效	通常需要有创通气	需要长时间呼吸支持
对抗生素的反应	无效	往往有效	往往有效	无效
对氧气的需求	低，常<30%	低，常<30%	高，常>30%	高，常>30%
撤离有创通气	快，通常3 d内	通常7 d内	通常7～10 d内	难以撤机
并PPHN	轻	易、轻	重	重
并发BPD	少	少	多	多

注：RDS：呼吸窘迫综合征；ARDS：急性呼吸窘迫综合征；PS：肺表面活性物质；PPHN：新生儿持续性肺动脉高压；BPD：支气管肺发育不良　RDS：respiratory distress syndrome；ARDS：acute respiratory distress syndrome；PS：pulmonary surfactant；PPHN：persistent pulmonary hypertension of newborn；BPD：bronchopulmonary dysplasia

实际上，在新生儿ARDS蒙特勒诊断标准的文献中，明确提出了如何排除RDS：诊断RDS必须具备的一个条件为出生24 h内出现呼吸窘迫，且对于PS和/或肺复张策略有持续、完全和迅速的反应^[1]。换言之，在满足PS使用条件下，1次足剂量的PS和/或无创/有创通气对于RDS来说可能已经足够；如果病情需要使用2次或2次以上的PS，则应考虑ARDS或RDS合并ARDS。从这个概念出发，作者在既往的RDS概念基础上，从病因上，结合患者对PS/呼吸支持治疗的反应性，对RDS、ARDS和遗传性RDS进行鉴别诊断，同时给出了RDS的更加精确定义：诊断RDS必须具备的一个条件为出生24 h内出现呼吸窘迫，且对于1次足够剂量的PS和/或肺复张策略有持续、完全和迅速的反应；而胸片改变不是RDS诊断的必备条件。在新定义中给出的PS使用次数为1次，而不是2次或者2次以上，理由如下：(1)多数ARDS在出生3 d内发生并加重^[14]，延长RDS的确定时间可能延缓ARDS的及时对因治疗以及造成PS的反复不合理使用；(2)避免出现反复的病情恶化或高参数，从而尽可能减少早期的气管插管和/或后遗症的发生率；使用PS均有相应指征，如吸入氧体积分数(FiO₂)增加^[7]，而后者可能增加无创通气失败的风险^[15]，并最终导致需要更高级别的通气参数。

考虑到呼吸支持时的压力值对新生儿FiO₂的设定和血气分析中的动脉血氧分压[p_a(O₂)]有明显影响，同时也是为了与儿童急性肺损伤的共识会议标准(PALICC标准)保持一致性，在ARDS蒙特勒标准中，氧合障碍及病情严重程度用OI[OI＝FiO₂×平均气道压(Paw)×100/p_a(O₂)]来评估。即OI阈值：轻度ARDS：OI为4.0～7.9；中度ARDS：OI为8.0～15.9；重度ARDS：OI为16.0以上。对于予以常频和高频通气的新生儿来说，Paw可通过数据监测直接读取。对于无创呼吸支持治疗的新生儿，其Paw的获得根据无创呼吸支持的设备而有所不同：具有Paw监测功能的无创呼吸机，其Paw可通过显示屏直接读取获得；对于不带有Paw监测设备的无创呼吸机来说，其Paw的估计较困难。在此，作者给出了2个可能的实现方法：(1)新生儿ARDS蒙特勒诊断标准推荐的意见为"可以通过在颌部施加压力并使用适当大小的鼻塞来实现，此时呼吸道泄漏最小"。实际上，此时的压力常就是设定的压力值，如NCPAP下的呼气末正压(PEEP)值。(2)在同一个患者，同一套无创管道上同时应用带Paw监测和不带Paw检测的2种设备，读取带Paw监测设备上的Paw，作为不带Paw检测设备的Paw估计值。

对于如何使用新生儿ARDS蒙特勒诊断标准中的严重程度分级，目前尚无定论。目前运用新生儿ARDS蒙特勒诊断标准的国内外多中心研究已经结束，相信不远的将来会有一个初步评判。对于初生的新生儿来说，使用PS前的OI值可用于评估是否需要PS的初步参考，如轻－中度常不需要给予PS，重度则往往提示需要使用PS；同时，OI值尚不能作为是否需要有创通气和拔管的依据，如OI值虽高，但对PS反应好的新生儿则往往可以不需要有创通气或可以顺利拔管。

迄今为止，尚无特异性药物可以治疗成人和儿童ARDS^[14,16]。既然如此，是否需要使用PS治疗新生儿ARDS，目前尚无定论。胎粪吸入综合征(MAS)作为一种特殊类型的ARDS，其流行病学特点还得到充分研究。因此，研究MAS与PS的关系可能为PS治疗新生儿ARDS提供重要参考。文献报道，在晚期早产儿和足月的MAS新生儿中给予PS气管内滴入可降低呼吸窘迫的严重程度和对体外膜肺(ECMO)的需要；但在病死率、通气时间、气胸、支气管肺发育不良和颅内出血等方面并无差异^[17]。因此，对于新生儿ARDS来说，给予PS并不能改善长期预后。考虑到新生儿，特别是早产儿后遗症率与ARDS急性期的严重程度及高呼吸参数密切相关，且新生儿ARDS不同病因可能存在不同的PS治疗性反应，可以给予PS营救性治疗，但需进一步研究与评价。

总之，作者从新生儿ARDS蒙特勒诊断标准出发，明确了应该将保胎过程中出现的危及胎儿情况认定为"临床损伤因素"；给出了原发性RDS、继发性RDS(ARDS)和遗传性RDS的概念，并进行了早期鉴别诊断，同时在此基础上给出了RDS的新概念：诊断RDS必须具备的一个条件为出生24 h内出现呼吸窘迫，且对于1次足够剂量的PS和/或肺复张策略有持续、完全和迅速的反应；而胸片改变不是RDS诊断的必备条件。对于予以有创通气和部分具有Paw监测功能的呼吸机来说，Paw可通过数据监测直接读取。对于不带有Paw监测设备的无创呼吸机来说，给出了2种估计Paw的方法。此外，对于PS治疗新生儿ARDS的疗效，目前尚无统一的结论，可以给予PS营救性治疗，但需要进一步研究与评价。