尖端赛多孢子菌是一种条件性真菌，普遍存在于土壤、污水、腐物等受污染的环境中，可引起各种类型的感染，特别是在免疫功能低下的患者中极为常见。由于临床和形态学上与其他真菌(如曲霉)相似，很难诊断，加之对多种抗菌药物耐药，病死率高。现报道我院1例免疫功能异常者因尖端赛多孢子菌引起的肺部感染。
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患者女，70岁，因"反复咳嗽、咳痰8年，加重1月"于2019年4月7日入住浙江省人民医院呼吸内科，患者8年来无明显诱因下出现反复咳嗽、咳痰，曾至我院就诊，支气管镜常规病理示："右上支气管黏膜慢性炎症伴曲霉团"，予伊曲康唑(200 mg，1次/d)治疗，2年后因经济原因自行停药，每年复查胸部CT，自诉病灶相仿，曾于2018年5月23日在我院查肺部CT，示双肺感染伴支气管扩张，余病灶同前(图1)，予哌拉西林/他唑巴坦(4.5 g，1次/d)抗感染和对症治疗后咳嗽、咳痰等症状好转。2019年3月6日因"类风湿关节炎"在我院风湿免疫科住院，3月8日复查胸部CT示两肺多发结节(图2)，病灶较前进展。既往史：陈旧性肺结核11年，规律抗结核治疗半年，后痰培养未找到结核分枝杆菌。类风湿性关节炎病史10年，规律服用羟氯喹(0.2 g，1次/d)和白芍总苷胶囊(0.6 g，3次/d)，雷公藤(20 mg，2次/d)等免疫抑制剂对症治疗。入院查体：体温37.3 ℃，呼吸19次/min，脉搏83次/min，血压112/68 mmHg(1 mmHg＝0.133 kPa)，神志清，精神可，锁骨上淋巴结未及肿大，胸骨无压痛，双肺听诊呼吸音粗，未闻及明显干湿性啰音，心率83次/min，律齐，各瓣膜听诊区未闻及明显病理性杂音，肝脾肋缘下未及，腹平软，无压痛、反跳痛，右手尺侧偏斜，余四肢关节未见明显肿胀畸形。神经系统检查未见明显异常。4月7日查血常规：白细胞计数6.72×109/L、红细胞计数3.60×1012/L、血红蛋白114 g/L、血小板计数239×109/L、超敏C-反应蛋白11.9 mg/L; 4月8日查红细胞沉降率53 mm/1 h，入院时患者咳黄色黏痰，诉多关节疼痛，无发热，予以消炎止痛及免疫抑制剂治疗后稍有好转。建议患者再次复查胸部CT了解病情变化，患者拒绝。鉴于患者之前的胸部CT表现，4月9日完善病原学检查：半乳甘露聚糖(GM试验)：0.62 μg/L，1，3-β-D葡聚糖(G试验)165.30 pg/mL(升高)；全血结核感染特异性T细胞阴性；支气管镜检查未见明显异常，肺泡灌洗液新型隐球菌检查：阴性；外送肺泡灌洗液GM试验为6.98(阳性)，烟曲霉IgG抗体定量92 AU/mL，灌洗液经Vitek-MS方法培养出尖端赛多孢子菌。4月10日镜下菌落特点：菌丝分隔，直径约为2～4 μm，分生孢子梗长短不一，末端着分生孢子，分生孢子呈卵圆形，单细胞，黄色至淡棕色(图3)。根据上述特点，最终鉴定该菌为尖端赛多孢子菌。体外药敏试验：对伏立康唑敏感。考虑到患者类风湿性关节炎诊断明确，结缔组织疾病需要抑制免疫治疗，但真菌病原学指标升高，加用免疫抑制剂可能导致肺部感染加重，因此在抑制免疫治疗的同时进行抗真菌治疗，即口服伏立康唑片(200 mg，2次/d)联合羟氯喹(0.2 g，1次/d)和白芍总苷胶囊(0.6 g，3次/d)治疗3个月。住院3 d后患者自觉症状好转，要求带药出院。嘱患者门诊定期复查，患者于7月5日于我科门诊复查胸部CT(图4)，病灶较前吸收好转。
尖端赛多孢子菌是波氏假阿利什菌的无性型，是一种条件致病菌，肺部和上呼吸道是尖端赛多孢子菌最常见的受累部位[1]。本例患者为老年女性，慢性病程，因长年服用抗风湿性药物引起免疫功能异常，从而诱发因尖端赛多孢子菌引起的肺部感染。该患者11余年前有肺结核病史，结核空洞给真菌提供了生长空间。患者8年前病理学诊断为曲霉团，不排除误诊的可能，因为肺部尖端赛多孢子菌感染的影像和组织学检查是非特异性的，与常见的曲霉感染的表现非常相似，其临床特征和组织病理学表现更像侵袭性肺曲霉的征象[1]。尖端赛多孢子菌的肺部影像学常可见多发边缘模糊的结节性球形影，结节病灶周围有毛玻璃样稀薄液渗出，即周围有出血性坏死，向外周扩大形成低透光带即"晕征"，可形成空洞和出现新月形气影即"新月征"，内附真菌球影[2]。为了准确诊断，建议同时进行细胞学和病理学检查。尖端赛多孢子菌引起的肺部受累可分为几类：暂时性局部定植、支气管肺损伤、真菌球形成和侵袭性感染[3]。当肺部受侵犯时临床表现常为咳嗽、咳痰，黏痰呈白色、含血丝、甚至咯血，呈持续性发热、无寒战盗汗，呼吸困难，胸痛，肺部湿啰音，不具有特异性[2]。而本例患者8年来反复出现咳嗽、咳痰，曾多次在省中医院及我院就诊，给予抗感染、祛痰、对症等治疗后好转，但一直未能明确病因。
尖端赛多子菌感染的危险因素包括免疫抑制疗法、人体免疫缺陷病毒感染、溺水(从废水或受污染的池塘中分离出的病原体)、糖尿病或营养不良等[4]，本例患者长期使用免疫抑制剂，支气管扩张，陈旧性肺结核等病史导致肺的结构病变，从而增加了尖端赛多孢子菌引起肺部感染的机会。
临床上对于怀疑真菌感染者，首先进行真菌G联合GM试验，尖端赛多孢子菌感染时G试验呈阳性，GM试验呈阴性，最后通过肺泡灌洗液真菌菌丝培养的方法，最终培养出尖端赛多孢子菌。
关于尖端赛多孢子菌的治疗，由于对两性霉素B及其他抗真菌药的耐药性，使得早期处理尖端赛多孢子菌病非常复杂，病死率为50%～70% [4]。抗真菌药物伏立康唑对尖端赛多孢子菌的体外活性最低抑菌浓度为0.12～0.5 mg/mL[5]。因此，伏立康唑目前被认为是最佳的治疗方法。近年来，抗真菌联合疗法已成为一种常规的方案，因为在较低浓度下可以取得治疗效果并减少不良反应，提高安全性和耐受性，防止治疗失败[6]。推荐的组合是与特比萘芬联合治疗，伏立康唑的血清谷浓度应保持在1～5 mcg/mL [7]。有研究发现，在未发生严重免疫损害的患者中，尖端赛多孢子菌感染容易发展为局部病变。此时如果单用抗真菌药物，疗效通常不佳，部分原因在于其对多种抗真菌药物的内在敏感性降低。此时手术切除是一个行之有效的选择[1]。因尖端赛多孢子菌多发生在免疫抑制的患者中，恢复固有的宿主防御往往是成功治疗感染的关键。粒细胞集落刺激因子(G-CSF)可促进中性粒细胞的恢复，粒细胞输注可稳定感染。IFNγ和粒细胞巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)增强了对尖端赛多孢子菌的抗真菌活性。这些细胞因子诱导Th1反应，有利于抗真菌病，在转录水平上调节NADPH氧化酶亚基的基因表达，增强巨噬细胞中抗菌肽的合成。G-CSF或GM-CSF联合IFNγ的免疫调节可作为辅助治疗策略，诱导中性粒细胞抗真菌活性增强[6]。结合相关文献及药敏试验结果同时考虑患者经济情况，本例患者尽管只单用伏立康唑抗真菌治疗，但效果较好。
综上所述，对于反复咳嗽咳痰病因不明者，需要警惕真菌感染的可能，尤其免疫功能异常者。尖端赛多孢子菌引起的肺部感染容易和肺曲霉相混淆，对于临床上怀疑该真菌者，需及早进行病原学检查，有助于帮助治疗。
所有作者均声明不存在利益冲突
