伴髓外病变的多发性骨髓瘤(EMM)是指多发性骨髓瘤(MM)患者的骨髓外出现克隆性浆细胞浸润。新型化疗药物和造血干细胞移植(HSCT)等治疗方法的进展，可以显著延长EMM患者的生存时间，但是由于目前治疗手段尚无法完全克服EMM所致的不良影响，而使EMM患者的预后依然较差。因此，深入了解EMM的治疗现状，研发新的治疗药物和探索新的治疗方法，对提高EMM患者的缓解率和延长生存期具有重要意义。笔者拟对近年来EMM的治疗进展，包括新型化疗药物，以及HSCT、细胞免疫治疗及分子靶向治疗策略等，进行总结及探讨。
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多发性骨髓瘤(multiple myeloma，MM)是一种浆细胞恶性增殖性肿瘤。MM中恶性增殖的浆细胞通常局限于骨髓内，表现为骨痛、高钙血症、肾功能不全等临床表现。病程中出现髓外病变(extramedullary disease，EMD)的MM，被称为伴髓外病变的多发性骨髓瘤(extramedullary myeloma，EMM)。EMM可分为：①骨旁浆细胞瘤，是由起源于自骨髓的骨髓瘤细胞破坏骨皮质，而在临近部位产生的软组织肿瘤，其主要影响肋骨、椎骨、颅骨、胸骨、骨盆等中轴骨[1]。②发生于远离骨髓的软组织肿瘤或骨髓瘤细胞浸润，主要累及肝，皮肤，中枢神经系统(central nervous system，CNS)，胸膜，肾，淋巴结和胰腺等，目前该类EMM临床常见，新诊断MM患者中，该类EMM发生率为1.7%～18.0%，而疾病进展或复发过程的MM患者中该类EMM相对更为常见，发生率为5%～20%[1,2,3]。③由侵入性手术(手术或导管插入)及骨折等外伤引起的骨髓瘤细胞髓外浸润，该类EMM临床罕见。
EMM的浆细胞通常呈不成熟浆细胞形态[2]。与非EMM患者相比，EMM患者中高乳酸脱氢酶水平、贫血、血小板减少和高风险细胞遗传学等特征更为常见[4,5,6,7]。Usmani等[1]报道，诊断时伴EMD与未伴EMD患者的5年总体生存(overall survival，OS)率分别为31%与59%，二者比较，差异有统计学意义(P<0.001)；5年无进展生存(progression-free survival，PFS)率分别为21%与50%，二者比较，差异亦有统计学意义(P<0.001)。Varettoni等[4]研究结果显示，诊断时伴EMD患者的PFS期为18个月，显著短于未伴EMD患者的30个月，并且差异有统计学意义(P＝0.003)；在疾病过程中，任何时间出现EMD与患者更短的OS期(HR＝3.26，P<0.000 1)和PFS期(HR＝1.46，P＝0.04)具有显著相关关系。Pour等[8]对骨旁髓外复发与非骨旁髓外复发EMM患者的预后进行比较，结果显示，在髓外复发后，非骨旁髓外复发患者的OS期为5个月，显著短于骨旁髓外复发患者的12个月(P＝0.006)。欧洲血液和骨髓移植协会(European Society for Blood and Marrow Transplantation，EBMT)[9]对3 744例接受自体造血干细胞移植(autologous hematopoietic stem cell transplantation，auto-HSCT)的MM成年患者进行回顾性研究，发现诊断时非骨旁EMD的发生率为3.7%，骨旁EMD的发生率为14.5%；骨旁EMD组与无EMD组患者的3年PFS率(50.0%比47.9%)、OS率(77.7%比80.1%)比较，差异无统计学意义(P＝0.78、0.09)，而非骨旁EMD组EMM患者的3年PFS率和OS率分别为39.9%和58.0%，显著低于上述2组患者(P<0.05)。Deng等[10]对734例未接受造血干细胞移植(hematopoietic stem cell transplantation，HSCT)的MM患者的研究发现，初诊时伴非骨旁EMD、伴骨旁浆细胞瘤的EMM患者，以及不伴EMD的MM患者的中位OS期分别为14.0、37.5和38.0个月，中位疾病进展期(time to progression，TTP)分别为11.5、27.0和22.0个月；与伴非骨旁EMD的EMM患者相比，伴骨旁浆细胞瘤的EMM患者与不伴EMD的MM患者的OS期和TTP分别比较，差异无统计学意义(P>0.05)。这提示，单纯伴骨旁浆细胞瘤对MM患者的预后无显著不良影响。
相对于无髓外侵犯的MM患者及伴骨旁浆细胞瘤的EMM患者，伴非骨旁EMD的EMM患者的预后明显较差，这亦是EMM患者预后不良最重要的高危因素之一[11]，因此是本文重点关注的MM类型。虽然新型治疗药物和HSCT等的发展显著延长MM患者的生存时间，但对于EMM，目前尚无有效治疗方法。近年来，EMM的治疗方法主要包括新型化疗药物、HSCT、细胞免疫治疗及分子靶向治疗等，笔者拟就上述治疗方法的研究进展进行综述。
抗MM的新型化疗药物包括以硼替佐米为代表药物的蛋白酶体抑制剂(proteasome inhibitor，PI)及以来那度胺为代表药物的免疫调节剂(immunomodulatory drug，IMiD)等，目前已在MM的治疗中显示出良好疗效。但是，这些新型化疗药物在EMM患者中疗效的相关研究仍较少。Kumar等[12]对44例EMM患者的研究结果显示，移植前使用新型化疗药物(硼替佐米、沙利度胺和来那度胺等)进行诱导治疗的患者，移植后完全缓解(complete remission，CR)率优于接受使用VAD(长春新碱＋多柔比星＋地塞米松)方案和烷化剂方案者(12/23比2/21，P<0.02)；接受不同新型化疗药物治疗患者间的部分缓解(partial response，PR)及其以上级别缓解率相似。
硼替佐米是目前EMM的常用治疗药物。美国梅奥诊所在2017年发表的复发性MM治疗指南[13]中推荐，对于伴继发性浆细胞白血病或EMD的MM患者，若体能状况较好，可使用2周期的VDT-PACE(硼替佐米＋地塞米松＋沙利度胺＋顺铂＋阿霉素＋环磷酰胺＋依托泊苷)方案治疗以控制疾病，并尽可能通过auto-HSCT或异基因造血干细胞移植(allogeneic hematopoietic stem cell transplantation, allo-HSCT)巩固疗效，若体能状况不佳，则应使用基于达拉珠单抗(daratumumab，DARA)或蒽环类谷物的方案进行治疗。Lakshman等[14]对使用VDT-PACE方案及其类似方案治疗的141例复发/难治性多发性骨髓瘤(relapsed or refractory multiple myeloma，RRMM)患者进行研究，发现伴EMD与未伴EMD患者的完全反应率(overall response rate, ORR)分别为57.1%(29/51)和52.9%(48/90)，二者比较，差异无统计学意义(P＝0.631)，这表明VTD-PACE方案可能减弱EMD对RRMM患者不良预后的影响。但是，VDT-PACE方案的不良反应较大，多数患者难以耐受，常出现严重血细胞数量减少、神经系统病变和血栓形成等，因此该方案在临床并未被广泛使用。Landau等[15]对42例国际分期系统(international staging system, ISS)分期为Ⅱ/Ⅲ期或伴EMD的初治EMM患者进行随访，这些患者初始均采用BDD(硼替佐米＋脂质体阿霉素＋地塞米松)方案，对经初始治疗获得PR及以上疗效的患者使用TD(沙利度胺＋地塞米松)方案进行序贯治疗，对经初始治疗获得PR以下疗效患者使用BTD(硼替佐米＋TD)方案进行序贯治疗。该研究结果显示，经3个周期BDD方案治疗后，ORR为81%(34/42)，40%(17/42 )患者达非常好的部分缓释(very good partial remission，VGPR)及以上疗效，26%(11/42)患者达接近完全缓解(near-complete remission，nCR)/CR；经2个周期TD或BTD方案序贯治疗后，ORR为83%(35/42)，VGPR率为60%(25/42)，包括43%患者达nCR/CR，并且序贯治疗后与序贯治疗前比较，治疗反应更佳(P＝0.008)。该结果提示，BDD方案后以TD或BTD方案为序贯治疗是对包括EMM在内的高危MM患者的有效治疗方法。尽管硼替佐米现已被纳入MM的治疗方案，但是硼替佐米的耐药性较为常见。目前已有卡非佐米、伊沙佐米、oprozomib和marizomib等多种第二代PI应用于临床前研究或临床试验的报道。卡非佐米在RRMM患者中有较好的疗效、安全性和耐受性。Muchtar等[16]对使用卡非佐米治疗的135例RRMM患者进行回顾性临床研究发现，伴EMD与未伴EMD患者的ORR分别为40%(13/32)和49%(50/103)，二者比较，差异无统计学意义(P＝0.39)；其临床获益率分别为43.3%(14/32)和63.5%(65/103)，二者比较，差异有统计学意义(P＝0.06)。Español等[17]研究结果显示，采用卡非佐米联合地塞米松治疗EMM伴胸膜心包受累的患者，可以获得持久CR。Badros等[18]使用marizomib＋地塞米松方案治疗2例难治性CNS-MM患者，可以获得较好疗效。虽然目前关于第二代PI治疗EMM的报道仍较少，但是已有的数据提示其可能对EMM患者具有一定疗效，但尚需要更多研究进一步明确第二代PI治疗EMM的剂量、用法、疗效及不良反应等。
第一代IMiD沙利度胺是MM的常用治疗药物，但是其对EMM的治疗效果不佳[19]，来那度胺及泊马度胺等第二、三代IMiD则可能对EMM患者起效。Chisako等[20]对经硼替佐米、放疗等治疗效果不佳的2例EMM患者的研究结果显示，给予来那度胺和地塞米松治疗后，上述患者EMD的病变体积较治疗前明显缩小。Xie等[21]对1例肾移植后发生MM的患者进行研究，该患者经VADT(长春新碱＋阿霉素＋地塞米松＋沙利度胺)方案及TD方案治疗后反复复发，并出现肝浆细胞瘤，对其采用包含来那度胺的RCD(来那度胺＋环磷酰胺＋地塞米松)方案治疗后，患者获得PR并且肝肿块体积较治疗前明显缩小。Short等[22]研究发现，RRMM患者病程中EMD发生率为7.5%(13/174)；13例EMD患者接受泊马度胺＋低剂量地塞米松治疗后，反应率为31%(4/13)，其中2例患者获得CR，2例获得PR。MM患者CNS受累发生率为1%(18/1 586)，并且该类患者常预后较差[2,23]。理想情况下，CNS-EMM的治疗应采用可以透过血脑屏障的药物。Muscal等[24]对成年雄性恒河猴口服临床相关剂量来那度胺的研究结果显示，其来那度胺的脑脊液渗透率为11%。该研究中来那度胺的渗透率与阿糖胞苷、甲氨蝶呤和皮质类固醇等常用于CNS肿瘤的标准化疗药物的CNS渗透率3%～20%相当。Li等[25]研究发现，在大鼠中泊马渡胺的CNS渗透率约为39%。Mussetti等[26]对1例发病时即伴多处EMD的MM患者进行报道，其病程中多次出现多处髓外复发及CNS-EMM，经常规治疗疗效不佳，予泊马度胺＋地塞米松治疗后行腰椎穿刺结果示脑脊液细胞学检查结果呈阴性、皮下结节消退。现有研究结果提示IMiD对于EMM患者具有一定的治疗前景，但因病例数较少，需要进一步的临床试验进行验证。
近年来，HCST的发展明显改善MM患者，特别是EMM或者RRMM患者的预后。目前研究结果显示，EMD存在是MM患者预后较差的高风险表现。因此，对于EMM患者等高危患者，若符合移植条件，早期接受ASCT可使其临床获益[27]。Li等[28]研究结果表明，硼替佐米诱导治疗联合ASCT是EMM患者的较好治疗方案，并且该方案不会增加患者的髓外复发率。Lee等[29]对275例新诊断MM患者进行研究，其中54例(19.6%)患者在诊断时即存在EMD，研究结果显示，非移植组中伴和未伴EMD患者的2年OS率分别为44.2%和80.8%(P＝0.007)，2年PFS率分别为39. 6%和48.2%(P＝0.054)，而移植组中伴和未伴EMD患者的OS率、PFS率相比，差异均无统计学意义(P>0.05)。该结果说明，伴EMD是影响非移植患者预后的危险因素，而auto-HSCT可克服EMD所致的不良预后影响。但是，Kumar等[12]对271例接受ASCT的MM患者的对比分析结果显示，EMM患者的CR率、中位PFS和中位OS均明显劣于非EMM患者(CR率分别为36.4%和89.9%，P<0.002；中位PFS期分别为18个月和44个月，P<0.001；中位OS期分别为32个月和100个月，P<0.001)，该研究结果表明，ASCT并不能克服EMM的不良预后。相对于allo-HSCT ，ASCT较为安全，但是其复发率较高，因此有学者建议，对于预后不良的高危MM患者采用双次auto-HSCT，可使其临床获益[30,31]。欧洲血液和骨髓移植协会对行单次auto-HSCT(n＝3 391,包括124例EMM患者)或双次(n＝353,包括15例EMM患者)auto-HSCT的MM成年患者进行的回顾性研究结果显示，接受双次auto-HSCT和单次auto-HSCT的EMM患者的3年OS率及PFS率接近(3年PFS率分别为56.2%和48.3%，P＝0.98；3年OS率分别为52.0%和64.9%，P＝0.39)[9]。Kroger等[32]对73例经历自体序贯异基因移植的MM患者进行前瞻性研究，其中16例患者具有高危细胞遗传学特征[del(17p13)和(或)t(4; 14)]，结果显示，移植后66%(48 /73)患者达到或接近CR，41%(30/73)患者可达分子学缓解，并且具有高危细胞遗传学特征的患者缓解率与其他患者相比，差异无统计学意义(P＝0.70)。这些结果表明，自体序贯异基因移植可以克服del(17p13)和(或)t(4; 14)等高危细胞遗传学特征对于患者预后的不良影响。目前研究结果表明，由于EMM患者细胞遗传学异常的发生率较高[1]，自体序贯异基因移植可能改善EMM患者的不良预后。因此，目前对于HCST是否能克服EMM所致的不良预后，以及最佳移植方式尚无统一结论，仍需进一步探索。
嵌合抗原受体(chimeric antigen receptor，CAR)免疫治疗通过CAR使非攻击性T细胞攻击癌细胞而发挥作用。CD19-CAR-T细胞在B细胞恶性肿瘤中表现出显著临床疗效，虽然CD19仅在少部分MM干细胞亚群上表达，但是有研究结果表明，CD19-CAR-T细胞可对RRMM患者起效[33]。Garfall等[34]对1例RRMM患者在大剂量美法仑后进行auto-HSCT，并且于移植后12 d进行CD19-CAR-T细胞(亦称CTL019)输注，该患者获得长期CR。然而，长期持续存在CD19-CAR-T细胞会耗尽该RRMM患者的正常B细胞，并且导致严重低免疫球蛋白血症发生[35]。Ramos等[36]构建1种特异于κ轻链的CAR-T细胞，可以识别κ限制性细胞，避免损伤表达λ轻链的正常B细胞，从而最大限度地减少体液免疫损伤。上述研究者使用该类κ轻链CAR-T细胞治疗了7例RRMM患者，其中4例患者获得或暂时获得疾病稳定(stable disease，SD)，并且均未观察到归因于κ轻链CAR-T细胞的毒性反应。B细胞成熟抗原(B-cell maturation antigen，BCMA)是肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor，TNF)超家族成员，BCMA在恶性及正常浆细胞中均有表达，其配体B细胞激活因子(B-cell activating factor，BAFF)可通过BCMA在体外诱导骨髓瘤细胞增殖[37,38]。Jennifer等[39]对接受最高剂量为9×106/kg的BCMA-CAR T细胞的16例MM患者进行研究结果显示，63%(10/16)患者获得VGPR或CR；1例患者治疗前CT结果示腹部巨大肿块，BCMA-CAR T细胞输注治疗后4周腹部肿块体积开始缩小，治疗后55周复查CT结果示肿块消失。由此可见，BCMA-CAR T细胞对于RRMM患者具有明显治疗活性，并且对于髓外浆细胞瘤患者亦有显著疗效。信号淋巴细胞激活分子(signaling lymphocytic activation molecule，SLAM)F7表达于自然杀伤细胞、部分CD8＋细胞、少部分CD4＋T细胞，以及B细胞、单核细胞、巨噬细胞和树突状细胞的亚群中，其在MM患者的恶性浆细胞上呈过表达。研究结果表明，小鼠模型中抗SLAM7的CAR-T细胞可对伴EMD的MM患者发挥作用[40]。Rapoport等[41]使用经体外扩增的纽约食管鳞状上皮癌抗原(New York esophageal squamous cell carcinoma, NY-ESO)c259 T细胞受体(T cell receptor，TCR)的T细胞治疗auto-HSCT后复发并伴有胰腺浆细胞瘤患者的研究结果显示，该患者获得CR。CAR-T细胞是EMM较有前景的治疗手段，但CAR-T细胞输注后严重的细胞因子风暴、脱靶效应及复发等问题限制其临床应用。因此，未来有待更多研究进一步选择CAR-T细胞免疫治疗中针对EMM的特异性抗原、降低毒性反应及延长治疗反应持久性，以使其更适用于临床。
近年来，关于EMM分子靶向治疗的新型药物迅速发展，针对致癌基因的特异性分子靶向治疗亦取得一定进展。在症状性MM中，BRAF基因突变率约为2.8%，而BRAF基因突变患者中，约57%患者可进展为EMM，而无BRAF基因突变者发展为EMM的发生率约为17%[42]。Andrulis等[42]对1例携带BRAF V600E基因突变的EMM患者使用BRAF抑制剂vemurafenib的研究结果显示，该患者可获得长期CR。Mey等[43]使用vemurafenib联合丝裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase，MEK)抑制剂cobimetinib治疗1例伴BRAF V600E基因突变的复发/难治性EMM患者，该患者依次出现右眼眶、双侧乳房、左侧附件、右扁桃体及右侧肩部的EMD，并且经RVD(来那度胺＋硼替佐米＋地塞米松)方案、VTD-PACE方案、allo-HSCT、泊马度胺、放疗、苯达莫司汀、卡非佐米等治疗效果不佳，在右侧扁桃体标本中发现BRAF V600E基因突变后开始使用vemurafenib联合cobimetinib治疗，结果显示，治疗后该患者EMD治疗反应明显，并且最终获得VGPR。
CD38是Ⅱ型跨膜糖蛋白，在MM细胞上呈高表达。DARA是一种人CD38靶向单克隆抗体，通过多种机制有效杀死表达CD38的肿瘤细胞(包括MM细胞)。DARA对初治及RRMM患者可能具有治疗前景。一项研究纳入586例RRMM患者，将其分为DRd(DARA＋来那度胺＋地塞米松)方案组(n＝286)与Rd(来那度胺＋地塞米松)方案组(n＝283)，结果显示，2组患者中位PFS期分别为未达到和17.5个月，ORR率分别为92.9%(261/281)和76.4%(211/276例)，获得CR及以上疗效患者比例分别为51.2%(144/281)与21.0%(58/276)，2组分别比较，并且差异均有统计学意义(P<0.000 1)；DRd方案可使既往接受沙利度胺或来那度胺治疗或硼替佐米耐药的患者获益(P<0.001)[44]。Ezzat等[45]对1例CNS复发的MM患者进行研究，该患者出现CNS复发后使用泊马度胺＋地塞米松、鞘内注射及颅脑放疗，但是由于骨髓抑制及胃肠道不良反应停药，并且开始使用DARA单药治疗，结果显示，该患者神经系统症状及体征完全消失，影像学结果示无EMD残留或复发，截至随访结束，CR维持期达19个月。上述结果提示，虽然DARA尚未广泛应用于临床，但是其在RRMM患者中显示出较好的治疗反应，亦对EMM显示出一定治疗潜力。
葡萄糖调节蛋白(glucose-regulated protein，GRP)78是热休克蛋白(heat shock protein，HSP)70家族成员，表面葡萄糖调节蛋白(surface glucose-regulated protein，sGRP)78表达存在于MM患者病程中的所有阶段，其表达水平随着疾病进展而增高，并且其在耐药和EMM患者中升高明显[46]。PAT-SM6是一种靶向GRP78的免疫球蛋白(immunoglobulin，Ig)M型单克隆抗体，对包括MM在内的肿瘤具有广泛反应性。Rasche等[46]对1例使用3个周期挽救性PAD-Rev(硼替佐米＋多柔比星＋来那度胺＋地塞米松)方案治疗后出现骨髓及髓外复发的MM患者进行研究，该患者右侧蝶窦、左侧睾丸及皮下等多处出现EMD，经使用包括2种新药的四联疗法治疗出现复发，使用PAT-SM6＋硼替佐米＋来那度胺方案复敏治疗，结果显示，治疗第14天复查PET/CT结果显示睾丸和肩胛骨EMD显著缩小甚至完全消失，但是该患者在治疗第8周出现髓外及髓内复发。该研究结果提示，虽然患者最终仍出现复发，但是仍说明PAT-SM6对EMM具有治疗潜力。
B细胞淋巴瘤/白血病(B-cell lymphoma/leukemia，Bcl)家族蛋白是程序性细胞死亡的中心调节因子，其抑制细胞凋亡成员(Bcl-XL、-2等)在许多恶性肿瘤中呈过表达，并且导致肿瘤的发生、进展和对治疗的抵抗。Venetoclax(ABT-199)是抗凋亡蛋白Bcl-2的特异性抑制剂。Moreau等[47]及Kumar等[48]的Ⅰb期和Ⅰ期临床试验结果显示，venetoclax单药及venetoclax＋硼替佐米＋地塞米松联合治疗RRMM患者安全有效。但是，目前关于venetoclax治疗EMM患者的报道仍缺乏。组蛋白去乙酰化酶(histone deacetylases，HDAC)是参与染色质重塑的酶，并且其在基因表达的表观遗传调节中发挥关键作用。伏立诺他、帕比司他、贝利司他、罗美地辛等组蛋白去乙酰化酶抑制剂(histone deacetylase inhibitors，HDACi)可通过诱导骨髓瘤细胞死亡、分化和(或)细胞周期停滞发挥抗肿瘤作用。目前，采用HDACi治疗RRMM患者的大型Ⅱ、Ⅲ期临床实验已取得显著疗效[49,50]。亦有报道显示，将HDACi应用于小鼠EMM的治疗中，可显示出明显的抗MM效果。因此，HDACi及Bcl-2抑制剂有望为EMM患者的治疗提供新的思路。虽然目前多种分子靶向治疗对EMM显示出一定的治疗效果或治疗潜力，但是由于EMM具有明显异质性，并且不同靶向药物在EMM患者中的使用时机及疗效亦尚不确定，因此，如何将上述药物转化为成功的临床治疗方案，仍需进一步探索。
近年来，新一代的IMiD、PI、细胞免疫治疗、分子靶向治疗，以及多药联合应用等方法，均对EMM具有一定治疗效果，一些新型治疗方法亦对EMM显示出强大的治疗潜力。但是，目前EMM尚无统一治疗方案，未来有待于相关研究者开展EMM的前瞻性试验，以寻求更好的治疗方法，改善EMM患者的预后。
所有作者均声明不存在利益冲突
