既往有研究表明，GD患者的发病年龄越低，对ATD治疗的反应越差，停药后的复发风险越高^[5,6,7]。Allahabadia等^[7]的研究发现，40岁以下GD患者的复发率要高于40岁以上的患者。对于儿童和青少年，既往的两项长期随访研究均显示^[8,9]，2年以上ATD治疗后的缓解率不超过25%。流行病学研究显示，GD甲亢患者中，女性的发病率要高于男性^[10]，但是男性GD患者停用ATD药物治疗后的复发风险相比于女性要更高^[7,11,12,13]。希腊的一项单中心研究显示，非吸烟者在ATD治疗后可以获得更长的缓解时间^[12]。亚洲的两项研究均显示，吸烟者相比于非吸烟者具有更高的GD甲亢复发风险^[14,15]。而一项对于2000年至2010年瑞典北部人口GD治疗后长期预后的研究显示，戒烟可以预防GD患者停药后的复发^[16]。

Struja等^[17]研究发现，合并甲状腺相关眼病、更严重的甲状腺肿大、发病时更高的甲状腺激素水平以及血清TRAb的高浓度均预示着ATD治疗停药后的高复发率。最近的一项meta分析显示，血清TRAb的高浓度与ATD治疗停药后复发高度相关^[17]。血清TRAb阴性的患者获得长期缓解的机会更大，而血清TRAb水平持续较高的患者，其停药后复发的概率更大^[4,18]。我国的一项关于预测ATD治疗后GD复发因素的研究证实，ATD治疗停药后TSH水平表现出持续抑制的患者有更高的复发率^[19]。另一项长期随访的前瞻性随机研究也证实，停药时TSH水平偏高或高于正常的患者，其停药后的复发率更低^[20]。欧洲的一项单中心研究也得出了相同的研究结论^[12]。

多项研究报道GD具有明显的家族聚集性，提示遗传因素参与GD的发病过程。近年来，越来越多的研究开始关注遗传因素与GD患者复发风险的关系。最近的一项meta分析指出，CTLA4多态性(rs231775)、CD40多态性(rs745307、rs11569309、rs3765457)、HLA多态性(DRB1*03、DQA1*05、DQB1*02)、PTPN22多态性(rs2476601)、T393C SNP GNAS1、Tg E33SNP均可能与ATD停药后GD患者的高复发风险相关^[21]。

虽然最近的2项研究报道以及一个广泛的文献回顾表明，GD甲亢复发可以通过第二个疗程的ATD治疗获得缓解，但通常认为，在ATD治疗停药后一旦出现甲亢复发，那么很少有机会再通过ATD治疗获得永久的缓解，也就是说，当ATD治疗再次停药后仍有甲亢反复复发的可能^[20,22,23]。既往也有研究明确指出，RAI治疗是成人GD复发的首选治疗策略^[24]。因此，有学者建议GD复发的患者进行RAI或甲状腺切除术治疗^[25]。

如前所述，GD的发病年龄越低，对ATD治疗的反应越差，停药后的复发风险越高^[5,6,7]。儿童和青少年发病的GD患者其ATD治疗效果更是不理想，既往的2项长期的随访研究均显示，儿童及青少年GD患者2年以上ATD治疗后的缓解率不超过25%^[8,9]。同时有研究发现，ATD治疗在儿童中的不良反应发生率更高，服用ATD治疗的儿童中，多达1/2 000的儿童出现肝功能衰竭^[26]。因此，对于低龄患者，当患儿达到适当年龄(16岁或以上)时，可考虑进行手术或RAI治疗^[27]。而对于老年的GD患者，反复出现的甲状腺功能亢进可能会诱发心脏并发症，因此，如无禁忌，通常更建议采取RAI治疗^[27]。此外，前文已经详述了可能引起ATD停药后GD复发的危险因素，因此，对于存在上述复发危险因素的患者，当其出现ATD停药后复发时，更推荐RAI治疗或甲状腺切除术治疗。已有多项研究表明，血清TRAb的高浓度预示着ATD治疗停药后的高复发率^[17,22]。因此，2018年欧洲甲状腺协会(ETA)的指南建议，当规范的ATD治疗达12～18个月时，如检测血清TRAb仍持续呈高浓度的患者，建议可选择进行RAI或甲状腺切除术治疗^[27]。同样，已有多项研究证实，ATD治疗停药后TSH水平表现出持续抑制的患者有更高的复发率^[12,19]。因此，如果GD患者在第一次12～18个月规范的ATD治疗后，其血中TSH水平仍持续保持在较低水平，那么这部分患者在停药后出现GD复发时，建议考虑行RAI或甲状腺切除术治疗。

需要注意的是，这两种治疗策略虽然对治疗甲亢有效，但都可能产生永久性甲状腺功能减退，并需要终身补充左旋甲状腺素(LT₄)进行替代治疗^[25]。因此，接受了上述2种治疗方案的患者，即便甲状腺毒症症状得以缓解，仍需要密切监测甲状腺功能的变化。

目前越来越多的证据表明，ATD治疗持续12～18个月可以获得更好的预后^[28,29]。但在实际的临床工作中仍存在治疗不规范的情况。如果患者的第一次ATD治疗存在用药不规范、服药疗程过短、停药过早或因患者依从性差，出现未按时服药、自行减药或停药等情况，那么建议在对患者进行充分的病情告知及宣教指导后，可以开始第二次的ATD治疗，并在治疗过程中需要督促患者按时随访，及时了解病情发展。此外，既往的许多研究均已证实，吸烟与GD的复发相关，而戒烟可以预防GD患者停药后的复发。因此，如果患者除吸烟外，无其他的GD甲亢停药后复发的高危风险因素，那么可以建议患者在戒烟的前提下，开始第二次的ATD治疗。

另外，既往曾有研究发现^[30]，在GD甲亢的女性患者中，经过规范的MMI治疗后处于缓解期的患者，在其产后12个月之内出现甲亢复发的风险明显升高。2018年在《欧洲内分泌杂志》上发表了一项研究，该研究对产后12个月内复发的GD甲亢患者与非产后期复发的GD甲亢患者均进行第二次MMI规范治疗，并对比了2组人群治疗后的缓解率、治疗失败率、甲状腺功能状态、血清TRAb水平变化等指标，最终发现在产后期出现GD甲亢复发的人群对于第二次MMI治疗后获得缓解的机会明显高于非产后期复发的患者，其用药后的血清TRAb水平明显降低。基于上述研究，对于ATD治疗停药后，于产后12个月内出现GD甲亢复发的患者，更倾向于推荐进行第二次ATD治疗的保守疗法^[31]。

近期，我国1项纳入了128例GD甲亢复发患者的长期随访的前瞻性随机临床研究显示^[20]，给予患者第二疗程的MMI治疗，停药后随访长达48个月，随访结束时97例患者获得永久性缓解，缓解率达到75.78%，因此认为对于GD复发的患者第二疗程的ATD治疗也可以带来令人满意的长期缓解。但需要注意的是，该研究中的高缓解率患者具备的共同特点是停药前MMI剂量较低，且停药时TSH水平较高。研究中通过对比发现，停药时MMI剂量在2.5 mg qod的患者相比于2.5 mg qd的患者在停药后更有机会获得长期缓解，且停药时TSH水平偏高甚至高于正常高限的患者比TSH水平偏低的患者更能获得停药后的长期缓解。因此，我们建议，对于既往MMI治疗时TSH水平能升高的GD复发患者，如果拒绝接受RAI或是甲状腺切除术治疗，也可以考虑第二疗程的MMI治疗，但需要注意的是，只有当MMI持续低剂量治疗亦能维持甲状腺功能正常，且TSH水平较高时，再考虑停药，这样更有助于患者获得较长时间的缓解。

许多情况下，虽然建议患者选择RAI治疗或甲状腺切除手术治疗，但因上述方案的放射性或有创性，并不能被患者所接受。近期的一项前瞻性临床研究发现，ATD治疗在复发性GD患者中的缓解率也较高，而间断低剂量的MMI(2.5 mg qod)治疗增加了永久缓解率^[20]。另有一项研究发现，在长期随访(长达7年)中，长期低剂量MMI治疗对复发性GD患者安全、有效，并发症较少，费用更低^[23]。因此，对于不能接受RAI治疗或手术治疗，或存在上述2种治疗禁忌的复发性GD患者，长期低剂量的ATD治疗可能是最好的选择。

对于老年反复GD复发的患者，通常更建议采取RAI治疗，但对于高龄体弱，甲亢程度较轻的患者，且无心脏损害表现时，尤其在有RAI或甲状腺切除术禁忌证时，长期低剂量的MMI是一种有效且耐受良好的治疗方法^[27]。但需注意的是，目前已有研究发现^[32]，年龄较大的患者更容易出现ATD诱导的粒细胞缺乏症的严重后果，因此在ATD治疗期间应予严密监测粒细胞水平。

患者合并Graves眼病是ATD治疗停药后复发的一个危险因素，已有研究证实，RAI治疗会导致Graves眼病的新发或恶化^[23]。因此，对于合并眼病的GD患者，低剂量的MMI比RAI治疗更有效、更安全，并能提供更好的预后。在另一项关于MMI长期持续治疗与RAI治疗对甲亢疗效的对比研究中显示，长期MMI治疗GD是安全的，ATD的并发症和费用并不超过RAI^[33]。现有一种治疗方案为在RAI治疗的当天开始口服强的松0.5 mg/kg，随后强的松剂量逐渐减少，直至30～40 d后停用^[23]。根据最近的一项meta分析的结果，RAI＋强的松治疗与ATD治疗、手术治疗和单纯RAI治疗相比，能明显降低GD患者新发眼病或眼病恶化的发生率，而与RAI治疗相比，ATD和手术治疗在降低新发眼病或促使眼病恶化的发生率上也有统计学意义。但因强的松治疗可能引起代谢紊乱、感染风险增加等相关的不良反应，故合并有严重甲状腺相关性眼病的患者，长期低剂量的MMI治疗不失为一种理想的治疗选择^[34]。

对于前文中提到的经规范的ATD治疗后，血清TRAb仍呈高浓度或血中TSH水平持续保持在较低水平的患者，如存在RAI或手术治疗禁忌，或是不能接受这2种治疗方案时，也可以选择长期低剂量ATD维持治疗。