儿童非酒精性脂肪性肝病是年龄在18周岁以下的儿童及青少年肝脏慢性脂肪变性，其发病与胰岛素抵抗和遗传易感性密切相关。其临床症状常不具有特异性，诊断主要依赖于影像学表现及实验室检查，肝脏组织病理学检查为诊断"金标准"，但因其创伤性不作为常规手段。儿童非酒精性脂肪性肝病需要注意与可引起肝脏脂肪变性的其他遗传代谢病及肝病相鉴别。目前饮食及运动疗法为其一线治疗方案，此外，保肝治疗、改善胰岛素抵抗、改善高脂血症、维生素E、益生菌的治疗作用也逐渐受到关注。
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儿童非酒精性脂肪性肝病(non－alcoholic fatty liver disease，NAFLD)是指年龄在18周岁以下的儿童及青少年的肝脏慢性脂肪变性，5%以上肝细胞受累，但无过量饮酒史及其他导致肝脏慢性脂肪沉积等致病因素的临床综合征，其发病与胰岛素抵抗(insulin resistance，IR)和遗传易感性密切相关。其疾病谱包括非酒精性单纯性脂肪肝(non－alcoholic fatty liver，NAFL)、非酒精性脂肪性肝炎(non－alcoholic steatohepatitis，NASH)及其相关肝纤维化和肝硬化。儿童NAFLD一般无特殊临床表现，常在体检时偶然发现，部分患儿可伴随腹部不适及血清转氨酶升高。近年来，儿童NAFLD发病率逐年升高，中国儿童NAFLD发病率达2.1%，肥胖儿童高达68.2%，男性发病率高于女性，且有家族聚集倾向[1,2]，并成为儿童慢性肝病的常见病因，应引起临床医师的重视。现对儿童NAFLD的诊断与治疗进展作一综述，旨在帮助儿科医师早期识别和诊断NAFLD，并给予规范化治疗。
NAFLD的发病机制复杂，既往认为"二次打击"学说为儿童NAFLD发病的重要机制，该学说认为儿童NAFLD以IR、高胰岛素血症为基础，引起肝细胞游离脂肪酸(free fatty acids，FFAs)沉积，进而产生大量炎性细胞因子及脂肪因子，诱发线粒体功能障碍和氧化应激反应[3]。近年来，"多重打击"学说也被广泛接受，该学说认为除"二次打击"中提到的FFAs、IR、炎性反应外，肠道微生态失衡引起细菌过度增殖造成肠黏膜屏障损害、内毒素吸收入血和炎症损伤[4]、饮食摄入不均衡、不良生活习惯和基因多态性均在儿童NAFLD的发病中起重要作用[5]。
根据我国儿童NAFLD最新指南，临床诊断标准需符合以下1～5项，和(6)或(7)中任何1项。(1)年龄在18周岁以下，无饮酒史或饮酒折合乙醇量男性<140 g/周，女性<70 g/周；(2)除外其他可导致脂肪肝的一般或系统性原因、遗传代谢性疾病和药物因素；(3)除原发疾病临床表现外，部分患者可伴乏力、消化不良、肝区隐痛、肝脾大等非特异性症状及体征；(4)可有超重、肥胖(向心性肥胖)、空腹血糖升高、脂代谢紊乱、高血压等代谢综合征；(5)丙氨酸转氨酶(ALT)升高大于正常值上限的1.5倍(60 U/L)并持续3个月以上；(6)肝脏影像学表现符合弥漫性脂肪肝诊断标准；(7)肝活检组织学改变符合脂肪性肝病的病理学诊断标准。其中血清生化基本正常、影像学及组织学符合单纯性脂肪肝者可诊断NAFL，伴ALT>60 U/L并持续3个月以上或病理组织学证实符合脂肪性肝炎者可诊断NASH，有多元代谢紊乱和/或脂肪肝病史、影像学或肝脏病理组织学符合肝硬化者可诊断NASH及其相关肝硬化[6]。
目前临床上常应用血清转氨酶水平评估儿童NAFLD的病情，ALT为最常用指标，多采用ALT值大于上限1.5倍(60 U/L)并持续3个月以上为NAFLD诊断依据。多数NAFLD患者常不伴血清天冬氨酸氨基转移酶(aspartate aminotransferase，AST)、γ-谷氨酰转肽酶(gamma-glutamyl transferase，GGT)和碱性磷酸酶(alkaline phosphatase，ALP)水平的显著升高[7]，但AST/ALT比值>1和高水平GGT可能提示NAFLD向肝纤维化进展[8]。
此外，尚有研究证实细胞角蛋白-18[9]和血清铁蛋白[10]可评估NAFLD病情严重程度，血清白细胞介素-8(interleukin-8，IL-8)、单核细胞趋化蛋白1(monocyte chemoattractant protein 1，MCP1)和骨桥蛋白(osteopontin，OPN)可作为NAFLD晚期肝纤维化的检测指标[11]，但均不能单独应用，准确性及临床意义尚待证实，未广泛用于临床。
肝脏超声检查因其无创、性价比高的优势，临床应用最为广泛，诊断标准为：(1)肝脏近场回声弥漫性增强，强于肾脏回声；(2)肝内管道结构显示不清；(3)肝脏远场回声逐渐衰减；具备以上3项中的2项者即可诊断[6]。对于超声诊断困难的患儿，可进一步借助CT或磁共振成像(MRI)，脂肪肝CT改变表现为肝脏密度普遍减低，肝/脾密度值之比<1.0(肝/脾CT密度值≤0.5为重度，>0.5且≤0.7为中度，>0.7且<1.0为轻度脂肪肝)[6]，敏感性优于超声，但具有辐射性。MRI检查无辐射、准确性高，通过磁共振波谱(MRS)测定质子密度脂肪分数(PDEF)可较准确地评估患儿肝脏脂肪变性程度[12]，但检查耗时长、费用高昂，使临床应用受到限制。
组织病理学检查为儿童NAFLD诊断和分期的"金标准"，但因具有创伤性，不作为常规检查手段。
儿童NAFLD临床表现缺乏特异性，常因体检发现肝功能异常或影像学异常就诊，部分患儿可能伴腹部不适及肝区不适症状，故需要与多种可引起肝脏脂肪性变和肝功能异常的疾病相鉴别，如病毒性肝炎、药物性肝损伤、肝豆状核变性(Wilson′s病)、自身免疫性肝炎、先天遗传代谢性疾病(如肝糖原累积症、α1-抗胰蛋白酶缺乏症)等。此外，也应与进行性肌营养不良等可引起转氨酶升高的疾病相鉴别[13]。故NAFLD的诊断需要详细询问病史、个人史及家族史，充分评估患儿临床症状、实验室指标及影像学结果，注意患儿有无其他系统症状及体征，有无多系统受累表现，鉴别诊断困难时可酌情行肝脏组织病理学检查，避免造成误诊。
儿童NAFLD治疗的关键在于控制体重，改善IR，防治高血脂、高血糖等代谢综合征表现，避免并发症的发生，改善预后。儿童NAFLD的发生与不良生活习惯密切相关[14]，因而生活及饮食方式的干预对于儿童NAFLD治疗起到重要作用，加强体育锻炼、改善不健康的饮食习惯是儿童NAFLD治疗的首选方案。
体育运动或运动与饮食干预相结合可改善血清转氨酶和肝脏组织脂肪变性程度，即使没有达到减重效果，运动也可以对肝内三酰甘油产生有益作用[15]，增加极低密度脂蛋白清除速率[16]。研究表明坚持有氧运动，如跳绳、游泳、打球、慢跑、快走、上下楼梯、骑自行车、登山等，每天持续30 min以上，每周坚持5 d，可在一定程度改善NAFLD[17]。
临床试验表明，减少果糖摄入可减少NAFLD引起的心血管风险[18]，维持体内较高二十二碳六烯酸(DHA)浓度(≥2%)有助于改善肝脏脂肪代谢和胰岛素敏感性，可能有助于降低肝脏脂肪含量[19]。已有充分研究表明，总脂肪摄入量相对较高，但饱和脂肪含量较低，血糖指数较低，含有丰富营养和膳食纤维，富含抗氧化化合物和具有抗感染作用的生物活性元素[20]的"地中海式饮食"可降低NAFLD发病率，改善NAFLD患者IR情况[21]，与运动疗法相结合可缓解NAFLD病情、减轻临床症状[22]。传统"地中海式饮食"的特点是高摄取蔬菜、水果、坚果、豆类，通过橄榄油摄取脂肪，适度摄取鱼和贝类、发酵乳制品(奶酪和酸奶)，减少摄入肉类和肉制品[20]，该饮食方式用于治疗儿童NAFLD无不良反应[23]，应作为首选方案。
对于NAFLD伴转氨酶升高、临床或病理诊断为NASH的患儿可合理应用保肝治疗，如复方甘草酸苷、双环醇、多烯磷脂酰胆碱及熊去氧胆酸等。国内研究表明复方甘草酸苷片每次1片，3次/d口服，连服24周可改善NAFLD患儿临床症状，使血清ALT、GGT水平及肝纤维化指标显著下降，减缓病程进展[24]。但目前儿童NAFLD保肝药物使用仍处于经验性用药阶段，临床研究资料尚不完善，用药期间注意定期监测肝功能，根据患儿病情及肝功能水平调整药物治疗方案。
IR在NAFLD发病机制中起重要作用，在儿童NAFLD诊断中应注意评估患儿IR程度，对于存在IR的患儿应积极干预，二甲双胍可增加外周组织对胰岛素的敏感性、改善脂肪代谢，其对于NAFLD的治疗作用已被证实[25]，为目前临床上最常用的治疗儿童NAFLD、改善IR的药物。早期儿童研究表明，口服二甲双胍1.5 g/d，连续24个月可有效降低血清转氨酶水平、减轻脂肪肝严重程度，且未观察到不良反应[26]。最近研究指出，二甲双胍治疗3～5个月可有效减轻NAFLD患者肝脏脂肪病变程度和纤维化水平[27]。指南推荐剂量为500 mg/次，总量不超过2 000 mg/d[6]。用药期间注意监测药物不良反应，定期检测肾功能、血乳酸浓度及血维生素B12水平。
NAFLD患儿的肥胖和高脂血症常可通过运动及饮食控制得到改善，但指南推荐对于长期饮食干预无效或存在冠状动脉粥样硬化性心脏病(coronary atherosclerotic heart disease，CHD)高危因素的患儿，可采用低剂量他汀类降血脂药物治疗，用药指征包括：10周岁以上的儿童，经饮食干预6个月～1年无效，低密度脂蛋白胆固醇(low－density lipoprotein cholesterol，LDL-C)≥ 4.94 mmol/L(1 900 mg/L)或LDL-C≥4.16 mmol/L(1 600 mg/L)并伴以下问题：(1)确切的早发CHD家族史(55岁以前)；(2)同时存在2个或2个以上的CHD危险因素[早发CHD、脑血管意外或突发外周血管疾病的家族史、吸烟、高血压、肥胖、糖尿病、缺乏锻炼、高密度脂蛋白胆固醇(high－density lipoprotein cholesterol，HDL-C)<0.91 mmol/L(350 mg/L)]，建议使用低剂量他汀类药物，尽量将LDL-C水平控制在3.36 mmol/L(1 300 mg/L)以内[6]。已有成人研究证实，他汀类药物可改善NAFLD，并显著降低心血管疾病发病率和致死率[28]，但儿童用药临床经验不足，疗程及剂量尚缺乏共识，药物安全性尚需要大量临床实验证实，不作为常规推荐，用药过程中需要密切注意药物不良反应，建议到专业血脂中心进行治疗。
维生素E是一种脂溶性维生素，已有充分研究证实维生素E可起到抗氧化应激、抗感染和减少肝细胞凋亡作用[29]，显著改善NAFLD及NASH患者肝功能和肝脏组织学病变程度[30]，可以在儿童NASH治疗中起辅助作用，指南推荐对组织学明确为NASH的患儿可应用中等剂量维生素E(800 IU/d)治疗，疗程3～6个月[6]。
随着对肠-肝轴认识的深入，肠道微生态与肝脏疾病的关系逐渐受到关注。目前研究表明肠道菌群在NAFLD发病及进展中起重要作用[31]，作用机制可能与改善能量代谢、增加IR、调节胆汁酸及胆碱代谢有关[32]，益生菌对NAFLD的治疗作用也被多次证实。国外研究证实连续服用含有双歧杆菌、嗜酸乳杆菌、鼠李糖乳杆菌的益生菌合剂12周可改善儿童NAFLD[33]，乳酸杆菌、双歧杆菌和嗜热链球菌组合的益生菌制剂可显著改善NAFLD患者肝脏炎症程度[34]，且益生菌制剂无不良反应，对儿童NAFLD的治疗意义有待进一步研究。
减肥手术对于成人代谢综合征及重度肥胖的治疗效果显著，具有一定意义，但其对于儿童肥胖及NAFLD的治疗价值仍存在较大争议。儿童NASH相关的肝纤维化及肝硬化可采取肝移植治疗，但目前缺乏临床经验。
综上，儿童NAFLD发病率逐年升高，起病隐匿，若未能早期诊断并加以干预，可进展至肝纤维化及肝硬化等终末期肝病，故临床医师对其重视程度应逐渐提高，其诊断主要依赖影像学及实验室检查。需要注意的是，NAFLD为一种全身性疾病，确诊后需要注意判断有无并发症、评估患儿整体营养代谢状态，进而制定合理化的治疗方案、评估预后。目前，儿童NAFLD宜采取以改善运动及饮食疗法为一线治疗，结合药物治疗的综合治疗方案，治疗过程中需要注意监测体质量、腰围、肝功能及肝脏影像学改变。
所有作者均声明不存在利益冲突
