治疗急性非复杂性布鲁菌病以抗菌药物为主，涉及药物包括利福平、氨基糖苷类、喹诺酮类、头孢菌素类、四环素类、磺胺类等。药物配伍方面主要以两药联合为主，应用较多的是多西环素＋利福平，其次是多西环素＋链霉素、利福平＋左氧氟沙星等。两药联用的治疗有效(临床症状明显改善)率基本可达到80%～85% ^[3,4]。同时也存在多西环素＋阿米卡星、复方新诺明＋阿米卡星、多西环素＋庆大霉素、头孢菌素＋阿奇霉素等多种指南中未提及的药物组合。近年来，有研究者认为三联(多西环素＋利福平＋链霉素、多西环素＋利福平＋左氧氟沙星、利福平＋链霉素＋左氧氟沙星等)的疗效优于二联用药，尤其在关节疼痛缓解时间、多汗消退时间上表现较明显^[5]。殷萌等^[3]按照随机对照双盲原则对三联(左氧氟沙星＋利福平＋多西环素)与二联(利福平＋多西环素)治疗急性无并发症患者的疗效进行了评价，两组患者均达到治愈(体温恢复正常且临床症状完全消失)标准，前者体温恢复正常时间为(4.54±1.93) d，明显短于后者的(5.74±2.00) d，三联用药组复发率(0)亦小于两联用药组(12.5%)，差异均有统计学意义。此外，还有少数研究使用环丙沙星、利福平、多西环素、链霉素等单药治疗。单一抗菌药物治疗虽然可取得一定疗效，但往往有较高的复发风险。由于研究设计可能存在差异，且临床试验多为单中心小样本研究，可能导致不同临床研究结果之间存在差异，如不同研究中相同三联药物的治愈率可从33%到100%不等。

国外有meta分析针对22项临床研究进行了系统评价，认为现在最广泛使用的方案是多西环素联合氨基糖苷类或利福平，其他被证明有效的方案是喹诺酮＋利福平、复方新诺明＋利福平、多西环素＋利福平＋氨基糖苷类。从复发率和联合治疗两方面来看，多西环素＋链霉素的方案优于多西环素＋利福平。各项研究中多西环素联合链霉素治疗的复发率均低于10%^[6]。2018年另外一篇针对利福平与链霉素的随机对照试验(randomized controlled trial，RCT)meta分析也得出相似结论，即与链霉素相比，利福平显著增加了整体失败和复发的风险^[7]。尽管链霉素被认为是治疗布鲁菌病最有效的方案，但肠外予氨基糖苷类药物可能会使方案的使用复杂化，尤其是对发展相对落后及缺乏医护人员的地区和无法坚持连续3周每日就诊注射药物的患者。因此，建议此类患者可优先选择多西环素联合利福平的口服方案。对于无并发症患者，通常两联药物治疗即可取得较好疗效，但对于少部分治疗效果不满意或存在并发症的患者，则推荐三联药物联合治疗。喹诺酮类药物仅在三联药物方案中是合理的，而不推荐作为两联用药之一或单独使用。

国内外均推荐6周疗法，但目前为止仍然有不少临床工作者延用以往的间断疗法(21 d为1个疗程，每个疗程间隔5～7 d，共2个疗程)或长疗程疗法，甚至还有个别涉及短疗程治疗。虽然这些研究结果看似可观，但目前尚无大规模对照试验证实间断疗法在预后及防止复发等方面的优越性。国外鲜有研究进行间断疗程的探索。已有不少研究证实，短疗程的疗效明显比6周疗程差，且复发率明显升高。Solera等^[8]对多西环素不同疗程的RCT研究得出结论，45 d疗程在疗效上明显优于30 d。部分研究者认为增加疗程的治疗效果增加不明显，且长疗程对于治疗依从性和成本方面可能都不利。Sofian等^[9]在伊朗进行了一项RCT，证明不同疗程(6周比8周)三联药物治疗无并发症布鲁菌病在复发率上没有显著差异^[9]。

目前对于布鲁菌病疗效及预后的判断缺乏明确的客观指标，无法判定治疗效果是否给临床用药带来极大麻烦。由于试管凝集试验(sperm agglutination test，SAT)的抗体可持续存在长达1年以上，指南中已明确指出血清学检测结果不可作为疗效判定标准。临床中多以患者症状消失，精神状态良好，原血培养阳性者连续2次培养阴性作为评判痊愈或者好转的标准。以症状再发、血培养再次阳性作为评判复发的标准。有一部分患者血清抗体效价已经下降，甚至消失，无发热、无影像学改变等客观感染依据，但疼痛、乏力等症状仍持续存在，会出现类似疲劳综合征样表现^[2]。因此，仅凭患者主观感受判断病情可靠性欠佳，应从实验室角度出发寻找可以判断疗效的客观指标来辅助诊疗。血培养阳性是诊断的金标准，但其灵敏度低且花费时间长，阳性结果不能代表疾病的严重程度，同时阴性结果也不能作为除外感染的依据，因此不便作为疗效评价指标。有研究者对新疆地区2 856例患者的实验室检查进行统计，发现C反应蛋白升高占39%，红细胞沉降率升高占69%。C反应蛋白和红细胞沉降率升高均在急性期发生的比例较高，亚急性次之，慢性期最低^[10]。白细胞计数一般正常，有些患者有白细胞计数减少或增多，但一般在接受治疗之后可恢复正常。对于部分经过规范化治疗后仍然存在以关节疼痛、乏力为主诉但无其他症状的患者，完善实验室及影像学检查，若炎症指标正常且影像学未见布鲁菌病相关局部病变损伤等客观证据，则可考虑停药观察并定期随访。

开展新疗效评价指标研究应作为日后工作的重点之一。有研究者拟通过测定血清TNF-α、γ干扰素和其他细胞因子水平判断疗效，但尚未取得满意的结果，且短期内无法广泛应用于临床。Sohrabi等^[11]的研究证实，治疗后布鲁杆菌DNA载量较治疗前有明显下降。郑文艳等^[12]通过实时PCR对100例布鲁菌病患者进行DNA测定，DNA定量检测诊断布鲁杆菌现症感染的灵敏度为86.96%，特异度为97.40%，准确度为95.00%。该项技术未来在布鲁菌病诊断、评估疗效和判断复发等多个领域有广阔的应用前景。

国内治疗无效或者复发的患者中究竟有多少与耐药因素相关这一问题困扰着广大临床工作者。中国CDC布鲁菌病实验室对国内不同地区分离到的69株羊种布鲁杆菌进行了12种抗菌药物(阿奇霉素、克拉霉素、环丙沙星、左氧氟沙星、莫西沙星、氧氟沙星、诺氟沙星、多西环素、利福平、头孢曲松、复方新诺明、链霉素)的耐药检测，结果显示除了阿奇霉素和克拉霉素外，所有羊种布鲁杆菌对另外10种抗菌药物均敏感，其中有12株(17.4%)菌株达到利福平最小抑菌浓度(minimum inhibitory concentration，MIC)的中介值^[13]。郭素芳等^[14]在27株羊种布鲁杆菌药物敏感试验中发现了3株(11%)利福平中等敏感中介菌。左顺武等^[15]还报道了国内首次分离出的利福平耐药菌株，分离出该菌株的患者曾被误诊为腰椎结核，既往有长期的利福平服药史。

欧洲及中东地区利福平耐药情况较严峻。卡塔尔、埃及、伊朗的3项研究中对利福平中度敏感的菌种比例分别达到了48%、45%和35.1%^[16,17,18]。国外有研究认为，在布鲁杆菌分离株对利福平中度敏感性很高的地区，应谨慎选择抗菌药物，除非作为特殊情况用药，否则建议选择其他不含利福平的抗菌药物组合。2003年来自沙特阿拉伯的一项研究发现，过去10年当地结核分枝杆菌对利福平和链霉素的耐药性显著增加，可能与上述2种药物广泛用于非结核病相关，因此提出应该禁止常规使用利福平治疗布鲁菌病^[19]。

布鲁杆菌作为一种胞内菌限制了抗菌药物的选择，虽然各种抗菌药物在体外试验中均表现出良好的活性，但药物敏感试验的结果似乎并不总是与临床疗效相关。由于布鲁杆菌易发生实验室感染，需要生物安全等级3级的实验室才能完成药物敏感测定。受客观条件限制，国内利福平耐药基础实验资料及报道较少，但含有利福平用药方案的临床有效率及治愈率与其他方案尚未见明显差异，因此利福平仍然可作为一线用药广泛应用于临床。布鲁菌病主要集中在我国西北地区，与结核病的好发地区存在部分重叠。因此，为了尽可能减少耐药发生，了解患者既往是否曾服用过抗结核药物及当地结核病的流行病学对确定治疗方案有较大的指导意义。

对于经过规范化治疗，仍然存在发热、大汗且临床症状体征亦无明显缓解者，此时需要考虑是否存在耐药，可考虑更换其他药物组合继续治疗并观察。建议有条件者对菌株进行药物敏感度测定，根据结果使用具有针对性的药物，从而提高治愈率，获得更好的临床疗效。

Alavi和Alavi^[20]与施玉静^[10]的研究均发现年龄与预后呈明显负相关，这可能与随着年龄增长，机体细胞免疫功能下降有关。除此之外，患者依从性对治疗结局也有较大影响。无论是两联还是三联方案，短期治疗5～7 d后绝大多数患者的临床症状会明显好转。由于一部分患者缺乏对布鲁菌病治疗的相关认识，症状好转后认为疾病已经痊愈而自行停止服药或不遵医嘱服药，最终导致病情反复或进入慢性期。加强布鲁菌病防治知识宣传，科普诊疗常识，促进健康教育等应作为布鲁菌病多发地区卫生服务工作的重点之一。症状缓解不理想、无法从事原有工作、经济负担加重、害怕进入慢性期等因素均可使患者产生焦虑恐惧心情，这在以关节疼痛为主要主诉的患者表现得尤为明显。这些负性情绪可导致患者过分关注躯体症状，进而强化疼痛症状。针对这部分患者可适当开展心理辅导，促进患者心理健康，从而更好地提高临床疗效。

国内大部分布鲁菌病相关研究是单中心、非双盲对照临床观察研究，样本量偏小，且数据完整性方面有欠缺。研究存在以下多方面的局限性：研究者对患者急慢期分类、有无并发症分类等不明确；由于人口流动性大，布鲁菌病好发于偏远地区，不利于患者管理，因此仅有少数研究对患者进行了远期随访观察并统计复发率；半数以上的研究没有针对不良反应、失访人群及具体原因进行统计学分析；判断疗效的依据多为患者主观感受，缺乏客观指标。仅有少数文献发表于国内核心或传染病领域权威期刊杂志，国外高水平的荟萃分析中也缺乏我国数据。目前，亟需高质量的RCT研究为国内临床诊疗提供更多的循证医学证据。

近年布鲁菌病传播范围扩大，部分地区临床工作者对该疾病缺乏认识、诊疗经验不足。对研究进展学习不及时、对指南及专家共识解读理解不充分等均加剧了治疗现状的混乱。因此，应加强临床工作者，尤其是基层和偏远地区医务人员的布鲁菌病诊疗知识学习及医疗技术培训，提高临床诊疗水平。同时，进一步做好全疗程服药管理工作和完善随访制度。

综上所述，国内目前有相当一部分地区和医务工作者的治疗行为与指南不符，布鲁菌病疗效始终不尽如人意。因此，在治疗急性非复杂性布鲁菌病患者时，需要参考指南及专家共识意见，严格规范治疗行为，进行早期、联合、足量、足疗程治疗。摒弃单一药物治疗、间断疗程等指南中未推荐的治疗方法。作为抗菌药物应用大国，我国的抗菌药物耐药问题也不容忽视。未来迫切需要加强耐药监测，开展大规模调查及基础研究来明确我国布鲁菌的耐药现状以及耐药机制和耐药基因携带情况。此外，还应建立精心设计的随机、对照、前瞻性队列研究，在此基础上探讨影响疗效及复发的相关因素，并作出对同行工作有指导意义的高质量研究报告。