富马酸伏诺拉生为新型P-CAB，中文化学名称为1-[5-(2-氟苯基)-1-(吡啶-3-基-磺酰基)-1H-吡咯-3-基]-N-甲基甲胺单富马酸酯。它以离子键形式与H^＋/K^＋-ATP酶可逆性结合，并形成独特的静电屏障，阻断该酶的构象改变，使之无法完成氢钾交换，从而抑制胃酸分泌^[13]。另外，它可以同时阻断壁细胞内激活和静息状态的H^＋/K^＋-ATP酶，并因具有强抗酸分解能力而长期停留在分泌小管中持续阻断新合成的H^＋/K^＋-ATP酶，从而产生持久的抑酸作用^[14]。

伏诺拉生为碱性化合物，具有比PPI更高的pKa值(9.3)，一旦暴露在酸性环境中可立即离子化，迅速聚集在酸性分泌小管中。伏诺拉生在中性条件(pH＝7.5)下的药效动力学活性与弱酸条件(pH＝6.5)下几乎相同^[13]。此外，伏诺拉生具有很强的酸稳定性。这些特点有利于伏诺拉生在胃壁细胞聚集，使其在壁细胞中的浓度为血浆浓度的1亿倍，并能够保持质子化形式，与H^＋/K^＋-ATP酶结合发挥抑酸作用^[14]。

研究显示，首次口服伏诺拉生20 mg，服药4 h即可将胃内pH值提高至4.0以上，并在24 h内保持稳定的抑酸作用^[14]。一项在日本健康志愿者中开展的随机、开放、交叉对照研究显示，伏诺拉生20 mg给药第1天和第7天全天24 h中胃内pH≥4持续时间所占的比例(pH 4 HTR)分别为71.4%和85.8%，并且第1天和第7天胃内pH值曲线大部分重合，首剂即可达到全效。而艾司奥美拉唑20 mg给药第1天和第7天全天pH 4 HTR分别为23.9%和61.2%，第1天和第7天胃内pH值曲线分离^[15]。伏诺拉生20 mg和艾司奥美拉唑20 mg给药第1天夜间pH 4 HTR分别为67.9%和12.9%，给药第7天夜间pH 4 HTR分别为75.2%和44.8%，可见无论首剂还是稳定后，伏诺拉生抑制夜间酸分泌效果均优于艾司奥美拉唑^[15]。

伏诺拉生口服吸收迅速，在日本和英国健康志愿者中开展的Ⅰ期临床研究显示，伏诺拉生的中位血药浓度达峰时间(T_max)≤2 h，平均消除半衰期(T_1/2)长达9 h，药物代谢动力学在日本和非日本受试者之间差异无统计学意义^[14]。伏诺拉生的抑酸效果不受H^＋/K^＋-ATP酶分泌状态的影响，生物利用度不受进食影响，因此可以在任何时间服用。有研究显示在男性健康志愿者和RE患者中，伏诺拉生的药物代谢动力学和药效动力学不受CYP2C19基因多态性的影响^[16]。

Ⅰ期临床研究观察了多次口服CYP3A4强抑制剂克拉霉素对单次口服伏诺拉生40 mg药物代谢动力学的影响，结果发现两种药物的血药浓度-时间曲线下面积(area under curve，AUC_{0～12 h})分别增加1.8倍和1.5倍，说明这两种药物会相互抑制代谢^[17]。口服低剂量NSAID阿司匹林(100 mg)、洛索洛芬钠(60 mg)、双氯芬酸钠(25 mg)或美洛昔康(25 mg)均不会改变伏诺拉生的代谢^[17]。

Ashida等^[16]在日本经内镜证实RE患者中开展的Ⅱ期、多中心、随机、双盲、平行分组研究，比较了每天1次伏诺拉生5、10、20、40 mg与兰索拉唑30 mg的临床疗效，主要终点是4周时内镜黏膜愈合率。结果显示治疗4周时伏诺拉生5、10、20、40 mg和兰索拉唑30 mg的黏膜愈合率分别为92.3%、92.5%、94.4%、97.0%和93.2%，伏诺拉生以上4种剂量的疗效均非劣效于兰索拉唑。在严重(LA C/D级)RE患者中，伏诺拉生20 mg治疗2和4周的黏膜愈合率分别为96.0%和100%，均在数值上高于兰索拉唑治疗2和4周的黏膜愈合率(分别为82.6%和87%)，说明伏诺拉生20 mg能够有效促进黏膜愈合。因此，研究者推荐伏诺拉生临床治疗RE的最合适剂量为20 mg每天1次，疗程为4周^[16]。

一项日本Ⅲ期临床研究证实了伏诺拉生20 mg/d治疗RE与兰索拉唑30 mg/d相比的非劣效性^[6]。该研究结果显示，伏诺拉生治疗2、4和8周时的黏膜愈合率均非劣效于兰索拉唑。在治疗第2周时，伏诺拉生组和兰索拉唑组黏膜愈合率的差值最大，达8.8%(黏膜愈合率分别为90.7%和81.9%，95%CI 2.105～15.448，P<0.000 1)。值得注意的是，伏诺拉生治疗4周时黏膜愈合率在数值上高于兰索拉唑治疗8周时的黏膜愈合率(分别为96.6%、95.5%)，但差异无统计学意义。亚组分析结果显示，在治疗2、4和8周时，RE严重者(LA C/D级)和CYP2C19快代谢型者接受伏诺拉生治疗的黏膜愈合率均高于兰索拉唑组(P均<0.05)^[18]。

另一项日本Ⅲ期临床随机、双盲、多中心RE维持治疗研究中，共607例LA A～D级RE受试者接受了随机化，在治疗期间接受伏诺拉生20 mg每天1次治疗。如果在治疗期内给药2、4、8周后经内镜证实黏膜愈合，则以1∶1∶1的比例随机分组，分别接受伏诺拉生10、20 mg和兰索拉唑15 mg维持治疗24周^[19]。结果显示伏诺拉生10、20 mg维持治疗24周复发率均非劣效于兰索拉唑15 mg。随访结果显示，伏诺拉生20、10 mg 24周维持治疗的复发率均低于兰索拉唑15 mg(分别为2.0%、5.1%和16.8%，P均<0.001)^[19]。

以上结果提示，伏诺拉生具有更快、更好的临床疗效，这可能与其具有首剂全效和持久抑制胃酸分泌作用有关^[10]。由于快速起效和持久抑酸效果，伏诺拉生今后有可能在GERD的诊断性试验中发挥价值。

伏诺拉生维持治疗RE 52周的长期安全性结果显示，除胃泌素和胃蛋白酶Ⅰ/Ⅱ水平升高外，实验室检测指标、生命体征和心电图检查结果均没有明显变化^[18]。胃泌素和胃蛋白酶Ⅰ/Ⅱ水平升高为抑制胃酸分泌的生理反应，组织病理学检查未见胃黏膜出现有临床意义的改变^[18]。此外，一项长达5年的随机、多中心、开放标签VISION研究正在日本进行，该项研究主要观察伏诺拉生与兰索拉唑的长期安全性，期待5年应用伏诺拉生安全性数据的公布^[20]。