手足口病(hand-foot-and-mouth disease，HFMD)是由人肠道病毒(EVs)引起的常见传染病，多见于5岁以下儿童，临床症状主要表现为手、足、口腔等部位的斑丘疹、疱疹，部分严重病例可出现神经系统、呼吸系统及循环系统等严重并发症。1998年以来，手足口病主要由肠道病毒71型及柯萨奇病毒A组16型(CV-A16)引起。近10年来，柯萨奇A组6型(CV-A6)逐渐取代EV-71及CV-A16成为手足口病的主要致病菌。诸多文献表明CV-A6常导致非典型手足口病，主要表现为更广泛、更严重的皮疹及脱屑、脱甲症等。目前已有关于CV-A6所致手足口病流行情况及检测方法的综述报道，现将CV-A6所致手足口病的病原学特征、流行情况、临床表现及治疗作一综述。
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手足口病(hand-foot-and-mouth disease，HFMD)是由人肠道病毒(EVs)引起的常见传染病，多见于5岁以下儿童，临床症状主要为手、足、口腔等部位的斑丘疹、疱疹，部分严重病例可出现神经系统、呼吸系统及循环系统等严重并发症，严重危害人类健康[1]。手足口病主要由肠道病毒71型(EV-71)及柯萨奇病毒A组16型(CV-A16)引起[2]。近10年来，国内外多个地区均报道了柯萨奇病毒A组6型(CV-A6)所致HFMD的流行，CV-A6逐渐取代EV-71及CV-A16成为手足口病的主要致病菌。本文将CV-A6所致手足口病的病原学特征、流行情况、临床表现及治疗作一综述。
CV-A6是一种与HFMD相关的新型病原体，属于小核糖核酸病毒科中肠道病毒属，为肠道RNA病毒，主要存在于人类和其他哺乳动物，可引起多种不同临床表现的疾病。CV-A6的病毒基因组为单股正链RNA，呈二十面体对称球形颗粒，直径20～30 nm，无薄膜和突起。其基因全长约7 400 bp，包括一个开放阅读框、5′非翻译区、3′非翻译区。病毒基因编码P1、P2、P3蛋白，其中P1前体蛋白编码4种结构蛋白(VP1-VP4)，P2和P3区编码7个非结构蛋白(2B和2C来自P2；3A、3B、3C和3D来自P3)；4种结构蛋白中，VP4位于病毒粒子外壳的内侧与病毒核心紧密连接，VP1～VP3暴露在病毒颗粒表面，包含了主要的抗原决定簇[3]。近年来，CV-A6所致非典型手足口病的暴发逐渐增多，这可能与CV-A6发生重组导致病毒结构变化有关。
重组是肠道病毒在进化过程中常发生的现象，重组后的新型肠道病毒得以传播流行。Gaunt等[4]研究发现在过去的10年中，全球范围内共有8种重组形式(RF-A-H)流行，重组断点位于2A-2C、VP3以及5′-UTR和VP1区域之间。最近研究显示CV-A6重组组(RF-E，-F，-H，-J和-K)有一个共同位点(RF-A)，并且重组断点位于2A-2C和5′-UTR区域之间[5]，其中断裂点(2A-2C区域)是个众所周知的重组热点[6,7]。Feng等[8]比较了感染重组和非重组CV-A6患者的临床特征，结果发现感染重组CV-A6的患者表现出更普遍的皮疹，提示重组肠道病毒感染可导致不同的临床表现。尽管在研究中对重组菌株进行了基因分析，但其分子特征和临床表现之间的关系仍有待进一步探究。Wang等[7]分析了2013年从东北地区的HFMD患者中分离出了4个CV-A6菌株，结果表明其中3株是致死性的，且都是Gdula和原型CV-A4或类似于CV-A4的未知亲本病毒的重组体。后来，研究人员进一步进行分子研究发现2C蛋白区域的变异和CV-A6病毒的致死率密切相关，其机制可能是2C蛋白引起细胞死亡，并促进子代病毒的释放从而缩短病毒的感染周期。该研究首次报道了与HFMD相关的致死性和非致死性CV-A6株，提示重组可能与CV-A6病毒感染患者的预后相关，但重组CV-A6病毒的致死率是否明显高于非重组CV-A6病毒，结论尚不明确。近年来，重组进化的新CV-A6病毒型变异株导致了世界各地许多CV-A6 HFMD的流行，非结构区域可能有助于了解CV-A6感染的临床表型和预后[7,8]，但CV-A6的遗传特征和致病性质在很大程度上是未知的，需要更进一步研究探讨。
自2008年芬兰[9]出现了由CV-A6引起的HFMD暴发后，全球多个国家如法国[10,11]、越南[12]、泰国[13]、西班牙[14]、新加坡[15]、英国[16]、丹麦[17]、古巴[18]、日本[19]及我国多个地区[20,21,22,23,24,25,26,27,28]均有CV-A6 HFMD暴发的相关报道。根据国内外部分地区HFMD的病原流行情况(表1)，可见自2008年以来，CV-A6在HFMD暴发常见病原体中所占的比例明显上升，甚至成为部分地区HFMD的主要病原体。CV-A6的兴起突出了中国及世界其他地区对HFMD疫情流通监测的必要性，全面和持续地病原学监测有助于预防和控制HFMD的暴发流行。
国内外CV-A6手足口病流行情况
国内外CV-A6手足口病流行情况
| 地区 | 年份 | 测试数 | 肠道病毒阳性 | CA16 | EV71 | CA6 | 参考 | |
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| 外国 | 芬兰 | 2008 | 317 | 212 | － | － | 39.15%(83/212) | Blomqvist等[9] |
| 法国 | 2010 | 222 | 143 | 6.29%(9/143) | 17.48%(25/143) | 27.97%(40/143) | Mirand等[10] | |
| 2014—2015 | 659 | 530 | － | － | 53.96%(286/530) | Mirand等[11] | ||
| 越南 | 2011—2015 | － | 2 230 | 10.76%(240/2 230) | 36.41%(812/2 230) | 23.05%(514/2 230) | Anh等[12] | |
| 泰国 | 2012.01—10 | 108 | 59 | 27.12%(16/59) | 27.12%(16/59) | 45.76%(27/59) | Puenpa等[13] | |
| 中国 | 福建省 | 2011—2013 | 375 | － | － | － | 48.53%(182/375) | Chen等[20] |
| 中国台湾 | 2010 | 398 | 275 | 40.00%(110/275) | 1.45%(4/275) | 47.27%(130/275) | Wei等[21] | |
| 2010 | 4 218 | 873 | 26.92%(235/873) | 52.00%(454/873) | － | |||
| 浙江省 | 2011 | 839 | 30.03%(252/839) | 45.05%(378/839) | － | 金美彤等[22] | ||
| 2012 | 595 | 31.26%(186/595) | 40.34%(240/595) | － | ||||
| 2013 | 711 | 2.81%(20/711) | 19.97%(142/711) | 51.31%(137/267) | ||||
| 南京市 | 2013.04—07 | 394 | 270 | 0.74%(2/270) | 17.41%(47/270) | 30.00%(81/270) | Hu等[23] | |
| 广州市 | 2010—2015 | 12 054 | 8 945 | － | － | 24.30%(2 174/8 945) | 张颖等[24] | |
| 深圳市 | 2013 | 274 | 201 | 1.49%(3/201) | 18.91%(38/201) | 47.76%(96/201) | Li等[25] | |
| 济南市 | 2013 | 848 | 670 | 22.09 %(148/670) | 42.84%(287/670) | 21.04% (141/670) | 王春荣等[26] |
CV-A6HFMD的流行具有季节性。多数研究表明CV-A6感染所致的HFMD发病高峰较EV71及CV-A16有所不同，主要发生在冬春交季和夏秋交季，流行高峰期为7～11月份[22,26,29]。韦伟[29]研究分析发现EV-71及CV-A16所致HFMD主要集中发生在4～8月份，而CV-A6流行高峰期主要集中在7～10月，7月份达高峰。同时，王春荣等[26]分析济南市CV-A6所致HFMD的流行病学特征发现，全市全年均有发病，流行高峰期集中于7～11月(69.59%)。另外，2014至2015年法国CV-A6相关的HFMD和疱疹性咽峡炎的高发季节分别在初夏(第25～27周)和秋季(第42周)[11]。目前CVA6已成为HFMD的重要病原体之一，全面了解CV-A6所致HFMD的流行情况有助于我们更好地做好防疫措施，但不同地区CV-A6HFMD的好发时间可能不同，且不同年份引起HFMD的优势病原体存在变化，应加强CV-A6流行特征的研究。
研究表明CV-A6所致HFMD的感染人群在性别分布方面无显著差异[30,31]，但平均发病年龄明显小于EV-71和CV-A16感染，以婴幼儿多见，集中在3岁以内[13,29,32,33]。Mirand等[11]研究发现285例CV-A6感染患者中，259例患儿年龄小于3岁，其中1～2岁儿童的感染率最高，平均发病年龄为2.1岁。同样，韦伟[29]研究表明CV-A6患儿发病平均年龄为(2.91±1.12)岁，与EV-71和CV-A16患儿比较差异有统计学意义。CV-A6HFMD患者多为幼龄儿童，但部分CV-A6诊断患者是成年人，少数地区患病成人甚至多于受影响的儿童。2008年秋季芬兰发生了全国范围的HFMD暴发，其主要致病原为CV-A6，且相当多的临床诊断患者是成年人。另外，丹麦暴发的CV-A6疫情中，有23例患者(88%)检测肠道病毒阳性，包括15例成人和8例儿童，其中13例患者的CV-A6检测呈阳性，而其他患者无法进行亚型检测，且成年患者多于受影响的儿童[34]。由此可见，成人也可以感染CV-A6。然而，CV-A6所致HFMD在成人感染方面是否与其他肠道病毒感染所致HFMD存在统计学差异，仍需进一步研究。
CV-A6可导致非典型HFMD，临床表现为发热、皮疹、脱甲症、脱皮及呕吐、腹泻等，严重病例可出现全身或神经系统并发症，极少病例有睾丸炎等特殊表现。有研究表明，非典型HFMD在CV-A6感染儿童中的发生率高于感染其他肠道病毒血清型的儿童[11]。然而，缺乏对非典型HFMD的共识定义以及收集的临床数据因研究而异的事实妨碍了典型HFMD及非典型HFMD之间的严格比较。需要进一步根据对HFMD的前瞻性临床监测进行调查，以确定我们的观察是否归因于CV-A6传播的特定增加或肠道病毒株传播的全局变化。
与EV-71和CV-A16相同，大部分CV-A6HFMD均有发热，体温常高于38.0 ℃，且体温高于38.0 ℃的比例比EV-71及CV-A16感染患者更高[35]。CV-A6HFMD患儿的皮疹表现多不典型，具有更广泛、更严重、形态多样、部位多样等特点。患儿除手、足、口腔等部位出疹外，还表现为颜面部、口周、颈部、躯干、四肢甚至腹股沟等多个部位的广泛皮疹，其中婴幼儿以疱疹性咽峡炎及口周皮疹较多见，可伴瘙痒和疼痛[31,34]。同时，有研究发现CV-A6感染与HFMD口周皮疹存在密切关系[36]。CV-A6HFMD除表现为典型的斑丘疹之外，还可出现囊泡样、大疱样或糜烂样等更严重的皮肤损害。研究显示CV-A6抗原主要定位于毛囊，弥漫分布在骨骼肌纤维中，且病毒滴度极高[37,38]。另外，Laga等[39]对3例成人非典型HFMD患者进行皮肤组织活检发现病变主要位于上皮，表皮内可见囊泡，其内为富含中性粒细胞的浸润物，棘层和颗粒层均有受累，这可能与CV-A6HFMD患者的严重皮肤损害有关。CV-A6所引起的非典型HFMD皮疹在临床上很难诊断，其皮疹的形态以疱疹多见，有时甚至表现为大疱疹、腐蚀性皮疹、紫癜样皮疹、湿疹样皮疹等特殊皮疹，难以与水痘、脓疱病、麻疹、特发性皮炎等皮肤病相鉴别[31,34,40]。有研究发现，1岁以上的婴儿患大疱疹的可能性显着高于大龄儿童，而年龄较大的儿童更容易出现出血性或紫癜性病变[31]。Horsten等[34]发现CV-A6HFMD患者的坏死角质形成细胞在显微镜下的病理表现与Stevens-Johnson综合征、多形性红斑和中毒性表皮坏死松解症的类似，这可能与CV-A6HFMD患者的皮疹多样性相关。但目前研究有限，为了证明CV-A6感染所致的非典型皮疹表现及其组织学变化，需要更多、更大规模的前瞻性研究。
CV-A6所致HFMD可引起脱甲症及脱屑等临床表现。2008至2009年，芬兰首次报道了由CV-A6引起的不典型的脱甲表现[41]。西班牙的HFMD暴发与HFMD发病后1～2个月的脱甲症病例相关[32]。另外，2010年中国台湾[21]、2011年日本[42]及2013年中国温州[43]的CV-A6HFMD暴发中，分别有37%、>30%及17%的病例出现脱甲表现。越来越多的研究表明，CV-A6HFMD与脱甲及脱屑相关，且脱甲和脱屑的发生率明显高于EV-71感染HFMD患者。研究表明脱甲症主要发生于HFMD急性感染期后3～8周，表现为指甲与甲床分离，最常见部位为右拇指，指甲通常在几个月内恢复正常[29,31,33,36]。另外，研究发现脱甲症与脱屑显著相关，发生脱甲症的患儿，多数曾经历脱屑，且常发生在急性感染后第1周和第4周[21]。与没有脱屑症状的患者相比，患有脱屑的儿童发生脱甲症的几率高出9.3倍[44]。 2008年芬兰的HFMD暴发中，脱甲症是一种常见症状，Osterback等[41]通过使用RT-PCR检测在HFMD发作后患有脱甲症患者脱落的指甲碎片中检测到CV-A6，提示CV-A6病毒复制破坏指甲基质，从而导致脱甲症。也有研究推测脱甲症可能继发于指甲基质的炎症或手指水疱的浸渍[45]。但目前对CV-A6所致HFMD的脱甲机制尚不明确。
CV-A6手足口患儿中，部分病例可出现中枢神经系统及心血管系统的严重急性并发症，如无菌性脑膜炎，脑干脑炎和急性弛缓性麻痹、心力衰竭等[44]。但其发生率均明显低于EV-71患儿[42,43]。大多数CV-A6病例症状较轻，仅小部分的CV-A6阳性病例被诊断为严重病例，总体预后较好[30,46,47,48]。研究表明在神经系统受累的CV-A6HFMD患儿中，脑膜炎而非脑炎与CV-A6HFMD相关性更高[28,49]。同时，有研究表明CV-A6所致HFMD虽多表现为更广泛而严重的皮肤病变，但这似乎不会增加发生严重全身性疾病的风险[31]。值得注意的是，虽然CV-A6HFMD发生严重并发症的几率低于EV-71，但国内外均已有CV-A6重症病例报道。2011年日本暴发的CV-A6HFMD中，Fujimoto等[42]在广岛急性脑炎患者的脑脊液中检测到CV-A6。2011年11月至2012年2月期间，美国发现了由CV-A6引起的非典型心力衰竭病例[36]。另外，在最近的中国CV-A6暴发期间，重症病例发生比例由3.6%升至18.2%[25,30,31,49,50]。Zhang等[38]发现CV-A6感染后期小鼠的心脏组织呈致死性水肿，这可能与严重临床病例的心肌病变相关。同时还发现IL-6在体内不提供保护作用，而是加速新生小鼠的死亡，提示高水平的IL-6可能是严重病毒性肺炎和脑炎的主要原因。另外，有研究表明N末端脑钠肽前体水平可以反映HFMD的严重程度，并有效地区分HFMD的第二阶段和第三阶段，是预测严重HFMD患者早期心力衰竭的有用生物标志物[51,52]。但目前CV-A6引起严重并发症的机制尚不明确。随着CV-A6相关的严重HFMD病例大量增加，我们需要更详细的临床和病理分析来表明CV-A6在严重HFMD病例中的作用，同时还需要更多的临床研究发现提示重症HFMD的早期生物标志物以指导临床治疗及预防。
少数CV-A6HFMD患者可出现附睾炎特殊表现。Vuorinen等[46]从一例附睾-睾丸炎患者的睾丸液标本中检出CV-A6，该患者在发病前有发烧、疱疹等HFMD表现，提示CV-A6导致的HFMD具有附睾炎的独特表现。
HFMD目前主要以一般治疗及对症治疗为主。需注意隔离，避免交叉感染，清淡饮食并做好口腔护理，积极退热。另外，CV-A6HFMD患者可表现出更严重、更广泛的皮肤损害，需加强皮肤护理，并避免皮肤继发感染。部分患者可出现脱甲症，有研究表明脱甲症具有自限性，可在数月后恢复正常。CV-A6可致重症HFMD，即出现中枢神经系统及心血管系统的严重急性并发症，其治疗与其他肠道病毒引起的重症HFMD相比并无特殊。研究显示丙种球蛋白治疗重症HFMD可以显著提高患者的临床疗效，快速、有效的控制病情，降低并发症的发生，已被授权作为抗EVA71疗法，然而，它的功效尚未完全确定[53]。同时，有研究表明小剂量的糖皮质激素治疗重症HFMD能够缩短热程，减轻神经系统受损，阻止病情加重，有效改善预后，而大剂量激素的疗效尚不明确[54]。另外，有研究表明连续性血液滤过治疗能明显改善危重型HFMD患儿的预后，且早期治疗可能意义更大[55]。CV-A6常导致不典型的HFMD临床表现，使其难与其他特定皮肤疾病鉴别，故需更多研究明确其临床表现以指导治疗。
到目前为止，尚无特效抗肠道病毒药物。Zhang等[38]研究发现γ干扰素和利巴韦林在感染的早期阶段都起到了重要的保护作用，利巴韦林在体外将病毒复制抑制到极低水平(5%)，并且显著缩短了疾病的持续时间，但是使用利巴韦林应关注其不良反应和生殖毒性。另外，不建议使用阿昔洛韦、更昔洛韦、单磷酸阿糖腺苷等药物治疗[56]。研究表明2C蛋白区域在CV-A6的致病性中起关键作用，该位点可能是针对CV-A6感染的抗病毒药物设计的良好靶标，同时为CV-A6所致HFMD的精准治疗提供研究方向。然而，抗病毒药物对HFMD的疗效仍存在争议，且CV-A6HFMD临床表现常不典型，目前与CV-A6HFMD治疗相关的研究有限，需要更多研究以指导CV-A6HFMD的治疗。
CV-A6逐渐取代EV-71和CV-A16成为引发HFMD暴发流行的优势菌株。CV-A6所致HFMD的临床表现常不典型，我们必须高度重视对引起儿童HFMD的其他肠道病毒的持续监测和分析研究，从而避免漏诊、误诊。另外，CV-A6所致HFMD目前治疗上以对症支持治疗为主，尚无特效抗病毒治疗方法及关于CV-A6的疫苗。与多种肠道病毒合并感染，重组事件和缺乏有效的治疗及预防接种可以解释全球疾病的传播和频繁的非典型表现，这些不寻常的临床特征可能导致临床医生的错误诊断。因此，对CV-A6非典型流行病学特征分析、临床表现及治疗的研究至关重要，另外，有效的肠病毒检测和分型方法可以帮助管理和预防该疾病。
所有作者均声明不存在利益冲突
