子宫内膜癌在组织学及分子水平上是一组异质性显著的恶性肿瘤，不同的病理类型有其独特的组织学表现及不同的生物学行为。随着患者年轻化的趋势和精准医疗的全面推广，传统子宫内膜癌分类方法在指导个体化治疗、疗效预测、预后评估和遗传综合征筛选等方面的局限性逐渐突显，临床上迫切需要更优化的分型以更准确地反映肿瘤的分子生物学行为，为患者的精准诊疗提供理论和实践基础。本文就子宫内膜癌的传统分类及近年来分子分型的研究进展进行综述，期望为临床诊疗策略提供更具实践意义的分型依据。
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子宫内膜癌是子宫内膜发生的常见的恶性上皮性肿瘤，发病率在我国女性生殖系统恶性肿瘤居第2位，其病死率可达妇科恶性肿瘤的第3位，严重威胁女性身体健康[1,2]。近年来，随着我国经济水平的提高，肥胖、糖尿病、高血压等高危因素人群的增加，子宫内膜癌的发病率及病死率呈逐年上升并出现患者年轻化趋势[3]，这无疑对如何管理有生育要求的子宫内膜癌患者提出了严峻的考验。子宫内膜癌的传统分型主要是Bokhman分型和2014年WHO女性生殖器官肿瘤学分类（下文简称WHO组织学分类），至今仍广泛应用于日常病理诊断，并在指导临床工作中取得较为一致性的认可。随着基因组学的研究进展及精准医疗的全面推广，传统子宫内膜癌分型在指导患者的个体化治疗、疗效预测、预后评估和遗传综合征筛选等方面的局限性逐渐突显，临床上迫切需要更优化的分型为精准诊疗提供理论和实践基础。基于分子水平的癌症基因组图谱（TCGA）分型和改良TCGA分型（ProMisE模型）虽然尚未得到广泛实践，由于其各亚型肿瘤具有不同的临床经过和分子特征，并能为预测患者预后及靶向药物治疗反应提供重要信息，目前已初步显示出良好的应用前景。我们就子宫内膜癌的传统分类及近年来分子分型、免疫治疗等方面的研究进行综合分析，期望为临床对患者诊疗和管理提供更具指导性的依据。
Bokhman[4]最早于1983年依据子宫内膜癌与雌激素的关系、组织病理学、流行病学特征等因素，把子宫内膜癌分为Ⅰ型和Ⅱ型。Ⅰ型即激素相关性子宫内膜癌，约占子宫内膜癌发病的80%~90%，多发生于年轻女性，组织学类型主要为子宫内膜样腺癌，疾病进展相对缓慢，预后较好；Ⅱ型即非激素相关性子宫内膜癌，常见于绝经后妇女，主要组织学类型为浆液性腺癌和透明细胞腺癌，虽然发病率为10%~20%，但其转移早，恶性度高，预后差[2,5]。WHO组织学分类根据组织学类型将子宫内膜癌分类为：子宫内膜样腺癌（EEC）、浆液性腺癌、黏液腺癌、透明细胞腺癌、神经内分泌癌、癌肉瘤、未分化/去分化癌等[6]。既往研究表明不同分类系统的亚型之间存在一定程度的相关性，如WHO组织学分类中Ⅰ型子宫内膜癌主要包括子宫内膜样腺癌及黏液腺癌；Ⅱ型子宫内膜癌主要包括浆液性腺癌、透明细胞腺癌、癌肉瘤/未分化癌等类型[6,7]。从分子水平看，Ⅰ型子宫内膜癌中主要的基因变化为：抑癌基因PTEN失活、癌基因K-RAS突变、β-catenin激活、微卫星不稳定（MSI）及PIK3CA、ARID1A基因突变等。这些基因的异常改变可造成PI3K通路、MARK通路、Wnt/β-catenin通路的信号转导异常，导致细胞异常及肿瘤的发生[7]；Ⅱ型子宫内膜癌中，抑癌基因p53突变和癌基因HER2过表达是其主要的基因变化，其次为PPP2R1A、p16、IMP3基因突变等[5]。
传统的Bokhman分型和WHO组织学分类揭示了子宫内膜癌最常见的临床病理表现，至今仍广泛应用于日常工作中，并取得较为一致性的认可。但经过长期的临床实践我们发现，子宫内膜癌异质性大，传统分型和组织学分类可重复性低，各型之间镜下常存在重叠，如高级别子宫内膜癌（G3子宫内膜样腺癌和浆液性癌）[5]，相同亚型的子宫内膜癌患者会出现预后不同的情况。因此，越来越多学者认为传统二分型及组织学分类有时难以满足于临床要求，尤其在指导个体化精准治疗方面的用途更是有限。
近年来，在基因表达谱、mRNA表达、蛋白表达以及DNA甲基化等方面开展了多种肿瘤分子分型的相关研究，以有效指导预后评估及临床治疗，提高患者的生存率及生活质量。目前，最全面的分子研究是2013年TCGA项目，该项目将373例子宫内膜癌（子宫内膜样腺癌307例、浆液性腺癌53例、混合型腺癌13例）分成4个不同的分子亚型：DNA聚合酶ε（DNA polymerase epsilon，POLE）突变型（7%）、MSI型（28%）、低拷贝数型（39%）、高拷贝数型（26%）[8]。
POLE是人类DNA聚合酶最大的催化亚基，具有DNA聚合酶活性和核酸外切酶校正活性，这对细胞DNA复制和碱基错配的识别和修复具有重要作用[8,9]。该基因发生突变时，错配碱基不能被识别及修复，从而使基因组突变数量异常增高导致肿瘤发生，这可能为子宫内膜癌的发生学提供又一机制假说。现已在子宫内膜癌、结直肠癌、高级别胶质瘤、卵巢癌等多种肿瘤中检测到POLE基因突变，其中子宫内膜癌是已知POLE基因突变比例最高的恶性肿瘤，突变比率达7%~12%[8,9]。POLE突变型子宫内膜癌大多是EEC，特别是组织病理分级3级的EEC，其突变发生率高达30%以上[8,9]。基于TCGA的数据和现有研究，POLE突变型子宫内膜癌具有极高的突变负荷（232×10-6突变/Mb）[8]，其特征性的突变谱包括PTEN（94%）、PIK3CA（71%）、PIK3R1（65%）、FBXW7（82%）、ARID1A（76%）、KRAS（53%）和ARID5B（47%）。对POLE突变型子宫内膜癌的预后研究发现，该型患者多为国际妇产科联盟（FIGO）Ⅰ期，其无进展生存期、无病生存期及总生存期均长于未突变组，而复发率和病死率均低于未突变组，且预后好于另外3个亚型[8,10]，因此，许多研究者认为POLE突变可作为一项提示子宫内膜癌良好预后的指标，对于有生育要求的年轻女性可采取保守治疗。形态学上，POLE突变型子宫内膜癌富含过表达程序性死亡因子1（PD-1）和程序性死亡因子配体1（PD-L1）的肿瘤浸润淋巴细胞，提示该型是对抗PD-1/PD-L1免疫治疗的候选亚型[9]。
这类肿瘤由碱基错配修复（MMR）基因突变导致的MSI所致。从发生学角度，MSI型子宫内膜癌很难完全归入子宫内膜癌Ⅰ型或Ⅱ型中。MMR系统由一系列特异性修复DNA碱基错配的酶组成，MLH1、MSH2、MSH6、PMS2是MMR系统中最主要的蛋白，它们能够纠正DNA复制及损伤过程中出现的错配碱基[11]，当其失活则导致个体自发突变率明显增加，进而导致MSI和整个基因组的不稳定性，造成肿瘤的发生。MSI最早发现于结直肠癌，目前研究表明MSI可在子宫内膜癌、胃癌、卵巢癌、脑胶质瘤、淋巴瘤及多种实体肿瘤中发生[11,12]。1997年美国国立癌症研究所推荐将BAT25、BAT26、D5S346、D2S123和D17S250这5个微卫星位点作为MSI诊断的标准，并根据检测结果将肿瘤分为3型[13]：如果有≥2个微卫星位点出现不稳定，为微卫星高度不稳定型（MSI-H）；如果1个微卫星位点出现不稳定，为微卫星低度不稳定型（MSI-L）；如果5个位点均未检测到不稳定，则为微卫星稳定型（MSS）。子宫内膜癌患者中MSI型占30%以上，其中3%~5%是由遗传性胚系突变导致，即林奇综合征，患者有癌症易感性，可同时或异时发生包括结直肠癌、子宫内膜癌、卵巢癌、胃肠道肿瘤、胰腺癌、前列腺癌等多种肿瘤。90%以上的林奇综合征患者具有不同程度MSI特征，尤其是MSI-H，因此，MSI被普遍认为是林奇综合征的特征性遗传学标志[12]。林奇综合征女性患者终生患子宫内膜癌和结直肠癌的风险基本持平，约60%，并常以子宫内膜癌为首发临床表现[11,12]，且林奇综合征是目前唯一已知的遗传性子宫内膜癌的病因，所以对于这组患者仍应采用积极的手术治疗。组织学上该型通常为高级别EEC，常伴淋巴细胞浸润。有研究显示年轻的MSI型子宫内膜癌患者预后不好，但近几年发现PD-1单抗pembrolizumab对于MSI型子宫内膜癌疗效高于MMR完善的子宫内膜癌，可显著改善MSI患者的预后，这提示MSI型子宫内膜癌患者可能是PD-1/PD-L1阻断治疗的获益人群[14,15]。
拷贝数变异被定义为基因组部分重复的现象[8]。低拷贝数型代表了大部分G1和G2子宫内膜样癌，在所有亚型中具有中等预后，该型子宫内膜癌中TP53极少发生突变，但Wnt信号通路基因（CTNNB1、K-RAS和SOX17）及PTEN、PIK3CA和ARID1A基因中均存在频繁突变[8,16,17]。此外，CTNNB1突变的早期低级别子宫内膜癌更具侵袭性，因此具有CTNNB1突变的子宫内膜癌患者可能从更积极的治疗中获益。高拷贝数型子宫内膜癌特征是出现高频的p53、PIK3CA和PPP2R1A等基因突变，而PTEN和KRAS基因突变罕见。TCGA数据库显示高拷贝数型组形态上几乎包含所有浆液性腺癌（97.7%）、高级别EEC（19.6%）、低级别EEC（5%）和混合型子宫内膜癌（75.0%），患者大都预后不良[8]。
显然，相比传统分型，TCGA分型更好地显示出了不同亚型子宫内膜癌在临床经过、病理表现和分子特征方面的独特性，为患者治疗方案的选择提供了更有价值的信息，尤其是有生育要求的年轻女性。尽管有学者提出POLE突变型和MSI型子宫内膜癌在镜下有着相似的形态学表现，比如肿瘤周围和肿瘤细胞内有浸润性淋巴细胞、瘤内常存在异质性肿瘤细胞[18]，但仅仅从镜下形态我们难以区分4种亚型。TCGA分型是基于高通量深度测序进行的，整合了基因组学、转录组学、蛋白组学、基因拷贝数量和甲基化数据，经济成本高、耗时长；此外，TCGA分型中所纳入的数据并没有包含透明细胞癌、未分化癌/去分化癌、癌肉瘤等组织学类型[18,19]。因此，这个分型体系目前来说在临床诊断上可操作性不大。为解决以上问题，2017年Hoang等[20]采用ProMisE模型分析了包含黏液性癌、浆液性癌、透明细胞癌、去分化癌、癌肉瘤等400例子宫内膜癌的分子亚型。该方法利用POLE核酸外切酶区域测序、免疫组织化学检测MMR蛋白和p53，从而将子宫内膜癌分为4个分子亚型：POLE核酸外切酶突变型、错配修复功能缺陷型（MMR-d）、p53野生型（p53wt）、p53突变型（p53abn），结果显示p53突变型在高级别、进展期肿瘤所占比例最高，而POLE突变型中的肿瘤虽富侵袭性（大部分为G3，并且常伴有深肌层浸润和淋巴脉管受累），但预后较好，这与TCGA的分子分型结果基本一致[20]。ProMisE模型不仅解释了子宫内膜癌的分子异质性，在方法学上也更经济实用，目前利用ProMisE模型对子宫内膜癌进行分子分型的研究结果大都显示其应用于术前诊断性标本和术后子宫切除标本具有高度一致性，这意味着该分型可在诊断性刮宫标本中就为临床个体化治疗提供更准确的信息，并为有生育要求的年轻女性带来更多的机会[21]。
近年的免疫检查点PD-1/PD-L1阻断研究使肿瘤免疫治疗进入了一个里程碑式的发展，美国食品药品管理局已批准了PD-1抗体pembrolizumab对于MSI-H型或MMR-d肿瘤的治疗，开启了根据分子分型特征实行异病同治的时代[22]。有案例表明PD-1单抗治疗POLE突变型子宫内膜癌和MSI型子宫内膜癌疗效显著[15,23]，可能是由于POLE突变和MSI具有肿瘤突变负荷较高的特征，使新抗原的数量显著增多，增加了肿瘤细胞的免疫原性，利于诱发机体抗肿瘤免疫应答，从而更容易从PD-1/PD-L1抑制剂中治疗获益。因此，虽然至今尚无PD-1/PD-L1阻断用于子宫内膜癌免疫治疗的大宗临床试验报道，但免疫检查点PD-1/PD-L1阻断被普遍认为是极具潜力的子宫内膜癌免疫治疗方法[24]。此外，目前美国国立癌症综合网络指南推荐对所有新发子宫内膜癌患者进行MMR初筛[25]，这也进一步表明，明确子宫内膜癌的MSI状态是全球临床医师共同关心的焦点问题。
总之，子宫内膜癌的分子分型与患者的治疗选择、预后评估及林奇综合征的筛查密切相关[22,24]。但这4种基于形态学外的分子亚型并未涉及与子宫内膜癌预后相关的其他重要参数，比如深肌层浸润与否、淋巴脉管是否受累、有无MELF浸润等形态学表现[18,19]。鉴于子宫内膜癌的组织形态和分子表型的异质性，目前单纯基于组织病理学分类或基因改变的分子分型均不能很好地全面反映肿瘤的生物学行为及患者的预后，因此我们认为，组织病理学特征与分子学信息的整合可能为子宫内膜癌的分类诊断及预后评估提供了一个更合适的方式，这不仅有助于区分G3子宫内膜样癌和浆液性癌，更有助于POLE突变、MSI、高拷贝数亚型的鉴定和为这些患者提供更精准的治疗和更可靠的预后[18,19,26]。致力于这一研究的学者们也给出了推荐的报告模式[18]：子宫内膜样子宫内膜癌，FIGO 3级；分子亚型：高拷贝数型（p53免疫染色正常）；混合型宫内膜样癌和浆液性癌；分子亚型：POLE突变型（通过测序鉴定）。
子宫内膜癌的发生发展是由多种信号转导通路及基因异常相互作用，其在组织学及分子水平上是一组异质性的疾病。子宫内膜癌的分子分型不仅使我们对其异质性有更深入的了解，更为患者个体化免疫治疗提供了新的策略，尤其是确定POLE突变型、MSI型子宫内膜癌对于患者本人及其家族成员在林奇综合征的筛查、用药指导、PD-1免疫治疗的获益预测及预后评估均有重要意义。目前分子分型仍缺乏标准化的检测方法，其研究结果尚未转化为临床应用，因此在现阶段建议，对子宫内膜癌患者，可将传统组织学分类和ProMisE分型模型相结合，作为改善临床对子宫内膜癌患者管理的一种选择。值得注意的是目前研究皆为回顾性研究，仍需大量前瞻性临床试验进一步验证和探索。
所有作者均声明不存在利益冲突
1．以下各型子宫内膜癌中，预后相对较好的是（ ）
A. p53突变型
B. p53未突变型
C. POLE核酸外切酶突变型
D. POLE核酸外切酶未突变型
2．以下各类型子宫内膜癌中，最可能从免疫检查点阻断剂中获益的是（ ）
A. MSI-L型
B. MSI-H型
C.低拷贝数型
D.高拷贝数型
3．下列关于Ⅱ型子宫内膜癌的描述，错误的是（ ）
A.组织学类型包括浆液性癌、透明细胞癌、癌肉瘤、未分化癌等
B.基因改变常见p53突变
C.癌组织中可见HER2过表达
D.癌组织中常发生MSI
4．下列关于林奇综合征说法错误的是（ ）
A.林奇综合征患者90%以上具有不同程度MSI特征
B.林奇综合征相关性子宫内膜癌组织学上常表现为高分化子宫内膜样腺癌
C.林奇综合征女性患者具有终身患子宫内膜癌和结直肠癌的高风险
D.林奇综合征是目前唯一已知的遗传性子宫内膜癌的病因
5．下列关于MSI型子宫内膜癌说法错误的是（ ）
A.目前普遍认为对所有新发子宫内膜癌患者均应进行MMR初筛
B.占子宫内膜癌约30%
C. MSI型子宫内膜癌的癌组织周围和癌组织内常见淋巴细胞浸润
D. MSI型子宫内膜癌镜下常表现为较小的肿瘤细胞异质性
