促皮质素是一种垂体神经免疫内分泌多肽，属黑皮质素系统。肾小球疾病在儿童肾脏疾病较多见，且有进展为肾功能不全甚至肾衰竭的可能。目前应用促皮质素治疗肾小球疾病是研究热点。促皮质素对足细胞有保护作用，并具有抗尿蛋白、降脂的作用。促皮质素可能通过类固醇机制和非类固醇机制发挥上述作用。现就ACTH治疗肾小球疾病的种类、机制及研究进展作一综述。
版权归中华医学会所有。
未经授权，不得转载、摘编本刊文章，不得使用本刊的版式设计。
除非特别声明，本刊刊出的所有文章不代表中华医学会和本刊编委会的观点。
促皮质素(adrennocorticotrophic hormone，ACTH)是一种垂体神经免疫内分泌多肽，在20世纪50年代被广泛用于治疗儿童肾病综合征，但后来被合成糖皮质激素类似物所取代[1]。肾小球疾病为一类具有类似临床特点的疾病，病变以累及双肾肾小球为主[2]。肾小球疾病在儿童肾脏疾病中较多见，且有进展为肾功能不全甚至肾衰竭的可能。近年来，ACTH作为肾小球疾病的一种治疗药物重新受到重视，现就促皮质素治疗肾小球疾病的种类、机制及研究进展作一综述。
黑皮质素系统是一种神经免疫内分泌激素系统，是机体内平衡生理功能的重要组成部分，其功能包括黑素生成、调节炎症、免疫调节、肾上腺皮质类固醇生成、血流动力学、利钠、能量稳定、控制食物摄入、自主功能和外分泌功能等。ACTH和α-、β-、γ-黑素细胞刺激激素，统称为黑皮质素肽(即黑素皮质肽)。肾脏是黑皮质激素系统的典型效应器官，黑皮质素受体(melanocortin receptor，MCR)由多种肾旁细胞(包括足细胞、系膜细胞、肾小球内皮细胞和肾小管细胞)大量表达[3,4,5,6,7]。目前，已报道了5种MCR，分别为MC1R、MC2R、MC3R、MC4R和MC5R[8]。MC1R在正常色素沉着和身体的免疫及炎性反应中起重要作用。MC2R主要在肾上腺皮质中表达，参与肾上腺功能的调节。MC3R在中枢神经系统和几种外周组织中表达，但在肾上腺皮质和黑素细胞中不表达，其在调节身体肥胖和加速饮食诱导的肥胖方面起重要作用。MC4R主要在下丘脑中表达，对于调节食物摄入和体质量至关重要。MC5R参与油脂的产生、骨骼肌中的脂肪酸氧化和脂肪细胞中的脂肪分解[9,10,11,12,13,14,15,16,17]。
1954年Lauson等[18]发现ACTH可降低肾小球对清蛋白的通透性。近年来有研究表明，ACTH对足细胞有保护作用，并具有抗蛋白尿的作用[19,20]。另外，有研究证实ACTH有显著的降脂作用[21]。ACTH发挥上述作用可能的机制有类固醇机制和非类固醇机制。
ACTH受体也称为MC2R，在调节和维持肾上腺皮质功能中起重要作用，并且在MCR中具有独特的特征[22,23]。内源性ACTH是MC2R的唯一内源性激动剂，而α-、β-、γ-黑素细胞刺激激素和ACTH是所有其他MCR的完全激动剂[24]。MC2R的黑皮质素受体辅助蛋白(melanocortin receptor accessory protein，MRAP)是具有单跨膜结构域的单链多肽，现已发现2种MRAP旁系同源物，命名为MRAP1和MRAP2，虽然都可以与MC2R形成复合物，但只有MRAP1/MC2R复合物才能有效地结合ACTH并被其激活。ACTH与MC2R结合激活了环磷腺苷/蛋白激酶A(cAMP/PKA)通路，诱导肾上腺糖皮质激素的产生和分泌。MRAP2的作用可能是与MRAP1竞争性结合MC2R，从而抑制MC2R活性[25,26,27]。
目前MC1R也是研究的热点，2013年Si等[28]研究表明MC1R是肾脏内主要的MCR，其主要在肾小管细胞上表达。在MC1R沉默的细胞中，ACTH的有益作用在很大程度上被废除，说明MC1R对于ACTH在肾小管细胞中的抗细胞凋亡作用有重要作用，并指出ACTH具有通过类固醇依赖性机制和MC1R产生的抗凋亡作用实现对肾脏的保护作用。2014年Lindskog Jonsson等[29]研究表明，MC1R在足细胞中表达，MC1R激动剂在实验诱导的膜性肾病中有蛋白尿的减少，并改善了损伤的足细胞的形态，但在局灶节段性肾小球硬化中并没有发现此作用。2016年Elvin等[30]通过实验研究表明，选择性MC1R激动剂有保护足细胞不凋亡的作用，且研究表明MC1R的活化促进过氧化氢酶活性的增加并减少氧化应激，这导致p190RhoGAP的去磷酸化和通过Ras同源基因家族A(RhoA)形成应力纤维，另外，MC1R激动剂可防止细胞凋亡。2018年Bergwall等[31]研究表明MC1R是肾小球足细胞中表达最丰富的MCR，并且在肾小球损伤时扩增。细胞外信号调节激酶/促分裂素原活化蛋白激酶(ERK/MAPK)信号通路被认为是重要的调节途径之一。MC1R受体的激活导致细胞外信号调节激酶1/2(extracellular regulated protein kinases 1/2，ERK1/2)依赖性磷酸化和表皮生长因子受体(EGFR)抑制，导致非受体酪氨酸激酶(Src)活化减少和突触足蛋白及应力纤维形成的稳定化。2018年Rinne等[32]研究表明MC1R由单核细胞和巨噬细胞表达，介导抗炎作用。MC1R还主要通过三磷酸腺苷结合盒转运体A1(ABCA1)和三磷酸腺苷结合盒转运体G1(ABCG1)促进胆固醇流出，从而预防巨噬细胞泡沫细胞形成。但2016年Qiao等[33]研究表明蛋白尿减少和黑皮质素治疗对肾脏的保护作用不依赖MC1R，并指出肾小球中表达的MCR类型仍不确定。
2015年张建江等[34]将48例激素敏感型肾病综合征患儿根据有无复发进行分组，同时选取同龄健康儿童作为对照，对复发组血清皮质醇及ACTH降低的15例患儿调整治疗方案为甲泼尼龙片或甲泼尼龙片联合ACTH静脉滴注。未复发组应用泼尼松片2.0 mg/(kg·d)口服4～8周，改为隔日2.0 mg/kg治疗4周，然后每2～4周减量2.5～5.0 mg，均匀递减至停药，复发组患儿监测皮质醇，若水平正常，仅调整激素用量，若皮质醇在50.0～171.0 μg/L，则调整为同等剂量的甲泼尼龙片(4 mg甲泼尼龙片相当于5 mg泼尼松片)，若皮质醇水平<50.0 μg/L，则调整治疗方案为同等剂量的甲泼尼龙片联合ACTH针，ACTH的应用方法为0.4 U/(kg·d)加入250～500 mL 50 g/L葡萄糖注射液维持8 h泵注，连用5 d。结果发现调整治疗方案为甲泼尼龙片及ACTH可减少肾病综合征的复发率。
2012年黄建萍等[35]将符合频复发及激素依赖型肾病综合征的患儿定为ACTH组(14例)，将以激素维持治疗的原发性肾病综合征患儿定为对照组，ACTH组激素减量至复发或依赖剂量前的剂量开始应用ACTH 1 U/(kg·d)，最大剂量<50 U，缓慢滴注，1个月应用3～5 d为1个疗程，2个疗程后开始每月减激素1.25～5.00 mg，至激素停药后继续予ACTH 2个疗程后停用。最后ACTH组有12例顺利将激素减量至停药。
2018年Prasad等[36]报道了3例IgA肾病应用ACTH治疗的疗效，第1例患者在给予霉酚酸酯治疗后蛋白尿变化不明显，之后予ACTH治疗1 mg/周，持续11周，在停止ACTH治疗后10个月，尿蛋白降低至0.92 g/d；第2例患者给予激素、环磷酰胺治疗后尿蛋白变化不明显，且血肌酐从99 μmol/L增加至138 μmol/L，然后予ACTH 1 mg/周，持续6个月，并继续给予环磷酰胺应用6次，蛋白尿逐渐减少，6个月后改为2周应用1次同等剂量ACTH，最后尿蛋白减少为0.79 g/d，肌酐为138 μmol/L；第3例患者因应用激素制剂的不良反应将治疗方案改为应用ACTH 1 mg/周，治疗2个月后尿蛋白较前增加，遂将ACTH应用的频率改为每周2次，治疗3个月后尿蛋白进一步增加，鉴于此，加用静脉注射环磷酰胺治疗，每4周应用1次，患者尿蛋白逐渐减量至0.3 g/d，随着病情的改善，ACTH的频率逐渐减少至停止，4个月后患者仍处于缓解期。
2013年Hogan等[37]回顾性评估了24例特发性FSGS患者应用ACTH治疗的疗效。24例患者中22例先前接受了免疫抑制剂的治疗，有10例先前至少有3种免疫抑制剂治疗失败，还有2例已进行了血浆置换治疗。在ACTH治疗开始时，6例患者为激素依赖型FSGS，15例为激素抵抗型FSGS。这24例患者的ACTH的治疗方案不统一。12例斯坦福大学患者接受相同的治疗方案：每周皮下注射40 U 1次，持续2周，之后每周注射80 U 1次，持续2周，然后每周注射80 U 2次，完成16周的治疗；7例哥伦比亚患者每周应用40 U 2次，持续2周，之后每周应用80 U 2次，完成24周的治疗；其余5例患者的治疗方案由治疗医师决定，大致方案为每周应用80 U 2次，治疗持续时间12～56周。治疗结束后有2例达完全缓解，5例达部分缓解，其中3例接受斯坦福方案治疗，2例接受哥伦比亚方案治疗，2例接受个体化治疗。因此对于一些难治性或复发性FSGS患者，ACTH可能是一种有用的疗法。
2015年Mittal等[38]报道了1例FSGS患者在接受类固醇、环孢素、血液透析等治疗后进行肾移植手术，并诊断为复发性原发性FSGS，患者接受利妥昔单抗、血液置换治疗后肾病范围蛋白尿持续存在。之后将治疗方案改为每周2次皮下注射40 000 U/L的ACTH，然后增加至80 000 U/L每周2次，在ACTH治疗4周后蛋白尿开始减少并逐渐消退，且血肌酐有明显改善。
2016年Filippone等[39]对3例微小病变患者和10例FSGS患者应用ACTH治疗。ACTH的剂量范围从每周40 U至每周2次，每次80 U，大多数每周2次，每次80 U，治疗持续时间1～10个月，其中3例微小病变患者1例完全缓解，2例部分缓解；10例FSGS患者2例完全缓解，2例部分缓解。
2014年Hladunewich等[40]对20例膜性肾病患者随机接受40 IU或80 IU皮下注射ACTH治疗，ACTH剂量从每隔1周注射1次增加至每周注射2次，每周注射2次持续12周。其中11例患者以80 IU开始，5例因接受40 IU治疗12周后蛋白尿变化不明显而接受更高剂量ACTH治疗，遂从40 IU中途增加至80 IU，仅4例患者持续接受40 IU注射。最后接受80 IU注射的16例患者中2例获得完全缓解，9例获得部分缓解，5例无反应；4例接受40 IU注射的患者中1例获得部分缓解，3例无反应。
2015年van de Logt等[41]从2008年至2010年进行一项前瞻性队列研究，20例患者予合成ACTH肌内注射，从每周1 mg注射8周增加至每次1 mg每周2次并持续应用18周，之后逐渐减少，总治疗期为9个月；另外选取应用环磷酰胺和类固醇进行治疗的患者作为对照组。随访结束时，ACTH组共缓解14例，其中3例完全缓解，11例部分缓解；环磷酰胺和类固醇组共缓解15例，其中6例完全缓解，9例部分缓解。这表明合成ACTH在患有特发性膜性肾病的高风险患者中不如环磷酰胺有效。
2015年Goldsmith等[42]报道了1例膜性肾病患者在应用血管紧张素转化酶抑制剂、类固醇、免疫抑制剂(硫唑嘌呤、环磷酰胺、霉酚酸酯、环孢素)后蛋白尿无明显变化，并出现肾功能明显恶化。在这种情况下选择肌肉注射人工合成ACTH 1 mg/周，持续6个月，同时使用低剂量泼尼松。在应用ACTH 3个月后肾功能有所改善，蛋白尿减半；ACTH注射6个月后蛋白尿再次减半；停用ACTH后患者处于缓解状态，蛋白尿减少至1.55 g/d；治疗4年后，肾功能恶化速度减慢。
2016年EI-Husseini等[43]报道了1例膜性肾病患者，同时患甲型血友病，并感染人类获得性免疫缺陷病毒(HIV)和丙型肝炎，给予每周注射2次80 U ACTH治疗，8个月后减少至每周注射1次，16个月后停止。期间监测显示尿蛋白/肌酐逐渐下降，由开始治疗时的6.0 g/g降至随访18个月时的0.4 g/g。这提示ACTH可能有助于治疗特发性膜性肾病复杂病例。
一项随机对照实验表明ACTH可有效降低累及皮肤和/或关节的类固醇依赖性系统性红斑狼疮患者的疾病活动[44]。
对于不能耐受口服类固醇治疗的患者可以应用ACTH治疗[45]。但应用ACTH也存在一些不良反应，包括水肿、高血糖、失眠、情绪波动、色素沉着、高血压、体质量增加、胃肠道症状、肌肉痉挛、皮肤变化、呼吸道感染、心悸、疲劳、食欲增加、伤口愈合延迟、声音嘶哑、视野模糊等[46]，其中最常见的不良反应有水肿、失眠、高血糖、高血压和情绪波动，另外有研究表明ACTH治疗存在一过性肝功能异常的不良反应，但总体而言，ACTH治疗的耐受性良好[34,40,47,48,49]。
综上，关于ACTH治疗肾小球疾病的研究越来越多，关于其机制方面的研究也逐渐成为热点。目前机制方面的研究仍有争议，且有很多未知领域需要进一步研究。ACTH治疗肾小球疾病的临床研究证据大多来源于成人的单中心研究，且存在样本量少、缺乏对照等局限性，另外儿童应用ACTH治疗肾小球疾病的研究较少，这可能成为接下来的研究热点方向。ACTH可能成为治疗肾小球疾病的一种新选择。
所有作者均声明不存在利益冲突
