吉兰－巴雷综合征(GBS)是一种急性自身免疫介导的周围神经病，是目前导致急性弛缓性瘫痪的主要病因之一。静脉注射免疫球蛋白和血浆置换是主要的免疫治疗方法。尽管经过免疫治疗，仍有相当一部分患者预后较差，可遗留严重功能障碍甚至死亡。因此寻找与预后相关的指标，开发有效的预测模型，有利于早期识别预后不佳患者，及早开始个体化治疗，改善预后。现总结近年GBS免疫治疗和预后评估方面的研究进展，旨在为临床诊疗提供参考。
版权归中华医学会所有。
未经授权，不得转载、摘编本刊文章，不得使用本刊的版式设计。
除非特别声明，本刊刊出的所有文章不代表中华医学会和本刊编委会的观点。
吉兰－巴雷综合征(GBS)是以进行性、对称性肢体无力为主要特点的急性免疫性多发性神经根神经病，是目前急性弛缓性瘫痪的主要病因之一。临床上可出现运动、感觉和自主神经受累症状，严重者出现呼吸衰竭，危及生命。现有的研究表明，GBS是一种自身免疫性周围神经病，其主要病理机制是感染或其他免疫刺激通过激活补体级联反应，导致周围神经或神经根损伤、阻断了神经传导[1]。GBS的诊断主要依赖于临床表现，而部分GBS在临床病程、病情程度和预后上存在高度变异，可能延误诊断。静脉注射免疫球蛋白(IVIG)和血浆置换(PE)是目前经循证医学证实治疗GBS的有效免疫治疗手段[2]，尽管经过免疫治疗，仍有相当一部分患者预后较差。因此，临床上不仅需探索新的治疗方法，也须寻找与预后有关的指标，开发简单高效的生物学标志物，以尽早准确预测预后，及时启动个性化治疗。现对GBS患者的免疫治疗和预后预测的相关研究进展进行综述，旨在为临床工作提供参考。
GBS的免疫治疗主要有PE和IVIG。PE通过清除机体循环中致病性自身抗体、免疫复合物、补体成分、细胞因子及其他免疫介质起治疗作用[3,4,5]。研究表明，对于不能独立行走10 m的GBS患者(GBS残疾评分≥3分)，肌无力起病4周内开始PE治疗有效，且起病2周内疗效最佳[6]。目前建议在GBS起病1～2周进行3～5次PE，每次血浆交换量30～50 mL/kg。IVIG的治疗原理至今尚未完全清楚，可能与其结合致病性抗神经节苷脂抗体，阻断抗体结晶片段(Fc段)介导的免疫细胞活化和局部补体反应有关[7]。研究显示，肌无力起病2周内开始IVIG治疗，对不能独立行走10 m的GBS患者(GBS残疾评分≥3分)有效[8]。然而，5 d内输注大剂量IVIG[0.4 g/(kg·d)]是否优于2 d疗程[1 g/(kg·d)]尚无明确定论。但研究显示，2 d内输注大剂量IVIG[1 g/(kg·d)]的GBS患儿更易出现治疗相关波动(TRF)[9]。无论是口服或静脉使用激素均对GBS患者无益。研究发现，IVIG联合激素治疗GBS患者可能有短期效果，但两者联合疗效并不优于单用IVIG治疗。PE联合IVIG治疗与两者单用疗效无差异[10]。由于IVIG简单易行，不需要特殊设备，且不良反应相对较少，IVIG正逐渐成为治疗GBS的首选方法。但IVIG的治疗费用较高，使得在低收入地区难以普及。为降低治疗费用，低容量血浆置换(SVPE)可能是一项有效的替代方法。SVPE是将患者全血沉降后去除少量上清液，在8 d内连续置换总计至少8 L血浆，治疗原理与传统PE相同，但技术相对简单[11]。近期一项2期临床研究评估了SVPE治疗GBS患者的安全性和可能性，结果显示，对于不能承担或无法给予标准IVIG或PE治疗的GBS患者，SVPE可能是另一种安全、简单、便宜的选择[12]。但SVPE的疗效还需要进一步的大型随机对照试验证实。
关于IVIG和PE治疗GBS患者的随机对照试验均在急性期进行，结果显示，与肌无力起病8～28 d接受PE治疗的GBS患者相比，在肌无力起病7 d内即开始PE治疗的GBS患者恢复速度更快[6]，因此，对GBS患者应早期进行免疫治疗。因为IVIG的免疫调节作用能够抑制Fc段介导的巨噬细胞活化，从而避免补体活化导致的远期神经损伤。所以，对于不能独立行走，卧床或需要机械通气的GBS患者，更应尽早开始IVIG或PE治疗，避免进一步的神经损伤[13]。
临床上通常将具有独立行走能力的GBS患者(GBS残疾评分≤2分)定义为轻度GBS，约占GBS患者的1/3[14]。由于轻度GBS有自行完全康复的可能，免疫治疗的选择应谨慎需权衡治疗的花费与收益。一项IVIG治疗轻度GBS患儿的小样本随机对照研究显示，IVIG治疗组患儿恢复时间更短，病程4周时GBS残疾评分更低[9]。在另一项研究中，与支持治疗组相比，接受2次PE的轻度GBS患者，其运动功能开始恢复时间和住院时间均明显缩短，但2组的远期预后并无显著差异[15]。据报道，部分轻度GBS患者的病情可能有进展，且有38%的轻度GBS患者在病程6个月时仍遗留有手和行走功能障碍，而其中22%的患者在急性期接受了标准免疫治疗[16]。因此，尽管目前没有直接的循证医学证据指导轻度GBS的治疗，但如果患者一旦合并自主功能障碍、球麻痹等严重症状，仍需积极免疫治疗。一项关于轻度GBS患者的治疗与疗效的国际多中心前瞻性GBS队列研究正在进行[17]，可能为轻症GBS患者的治疗提供有力依据。
几项前瞻性研究提示，与地塞米松和支持治疗相比，接受IVIG治疗的GBS患儿，康复时间显著缩短[13]。在41例需要机械通气的GBS患儿中，有学者比较了IVIG和PE的疗效，结果发现，尽管两者在住院时间和最终行走能力上不存在显著差异，但PE治疗组机械通气时间短于IVIG治疗组[18]。然而，需要注意的是，因为PE中柠檬酸盐的毒性及血容量的变化较大，儿童比成人更易出现不良反应和并发症。所以，IVIG治疗仍是目前GBS患儿的首选免疫治疗。
接受IVIG或PE治疗的GBS患者中，有8%～16%在病情稳定或开始恢复后症状再次恶化[13]。临床上一般将免疫治疗开始8周内，病情稳定或开始恢复后GBS残疾评分再次恶化至少1个等级者称为TRF。目前尚无方法预测TRF的发生率和TRF的严重程度。研究发现，接受2 d疗程IVIG[1 g/(kg·d)]治疗的GBS患儿较接受5 d疗程[0.4 g/(kg·d)]患儿更易出现TRF，提示TRF出现风险可能与短疗程相关[9]。因此，目前怀疑TRF的发生与持续的病理活动和短暂的治疗效应有关，出现TRF的患者可能体内存在长时间的免疫反应导致持续神经损伤或功能阻滞，因此需要更长疗程的免疫治疗。部分小样本病例报道提示再次使用IVIG或PE治疗对TRF患者有效。荷兰正在进行一项评估预后不佳GBS患者二次使用IVIG疗效的大型双盲随机对照试验[19]，将为预后不佳GBS的治疗提供更可靠证据。
GBS通常为单相病程，临床症状的进展期不超过4周，但仍有4%～7%的GBS患者出现复发[20]。一般将GBS复发定义为完全或近完全康复至少2个月后再次发作，且每次发作均符合GBS诊断。如症状未完全恢复，则2次发作间隔至少为4个月。研究提示，小年龄患儿、病程较轻和Miller－Fisher综合征(MFS)更易复发[21]。与轴索型相比，急性炎症性脱髓鞘性多发神经根神经病(AIDP)更易复发[22]。某些GBS患者可能在病程中出现2次或多次恶化，最终诊断为急性起病的慢性炎症性脱髓鞘性神经病(A－CIDP)。正确鉴别TRF、GBS复发和A－CIDP十分重要，因为A－CIDP需要长期维持治疗，甚至是从IVIG转换为激素治疗。有研究发现A－CIDP通常不累及颅神经及呼吸肌，但目前在A－CIDP急性期尚未发现能够有效与GBS鉴别的特异性临床特征[23]。当GBS患者出现3次及以上病情波动或在起病8周后再次出现病情恶化时，需考虑A－CIDP。
由于抗体介导的补体活化最终产生攻膜复合物(MAC)是GBS病理机制的重要一环，抑制补体系统激活在GBS中的疗效成为当今研究的热点。依库珠单抗(Eculizumab)是抗补体C5的单克隆抗体[24]，目前被批准用于阵发性睡眠性血红蛋白尿的治疗。研究发现依库珠单抗能够阻止GBS小鼠补体介导的神经损伤[25]。在一项日本的随机、双盲、安慰剂对照试验中，23例GBS接受IVIG＋依库珠单抗治疗，与另外12例接受IVIG＋安慰剂治疗进行比较，结果在治疗组中74%的患者在病程24周能够奔跑，远大于安慰剂组的18%[26]；且大多数患者均能耐受依库珠单抗，证实依库珠单抗治疗GBS患者安全而有效，可作为IVIG的联合治疗改善GBS的预后，其疗效仍需在大型随机对照试验中进一步证实。
抑制补体C5可阻止MAC形成导致神经损伤，但并不能消除补体激活途径的早期产物，这些产物同样可募集免疫细胞作用于损害部位，并可导致周围神经的进一步损伤，延迟功能的恢复。C1q是补体活化经典途径的首个活化分子，在MFS和急性运动轴索性神经病(AMAN)小鼠模型中，已发现使用抗C1q抗体治疗能阻断补体活化经典途径的起始阶段，减少免疫细胞的募集，保护轴索，改善神经功能[27]。目前针对该药物安全和耐受性的1期临床试验正在健康人群中进行[28]。
另外一种具有前景的治疗药物是脓性链球菌分泌的IgG降解酶(IgG degrading enzyme of Streptococcus pyogenes，IdeS)。这种酶将IgG分子分裂为F(ab)2段(抗原结合片段)和Fc段，从而阻断致病性抗体达到治疗作用[29]。通过GBS动物模型，已证实IdeS能防止轴索变性，促进GBS家兔瘫痪的临床恢复[30]。目前该药物的2期临床试验正在欧洲进行[22]。未来仍要更多大型对照试验为补体抑制剂治疗GBS提供循证医学证据。
在GBS恢复期积极进行康复治疗，大多数患者的运动功能在病程第1年内恢复良好，极少数在2年或更久之后依旧可能得到进一步缓解[31]。然而，尽管GBS患者的瘫痪进展不超过4周，在进展期内给予标准的免疫治疗和综合治疗，仍有接近25%的GBS患者需要机械通气[21]，并常因为伴多种局部和全身并发症导致预后不良，病死率约为5%[32]，有报道称在欠发达国家，GBS病死率甚至可超过10%[33]。呼吸衰竭、肺部并发症或心律失常等自主神经功能紊乱是GBS患者急性期死亡的主要原因。约20%的患者在病程6个月后仍不能独立行走[34]。有的患者可遗留肌力下降、感觉异常、疲劳和疼痛等多种症状[35]，影响患者日常工作和活动。鉴于GBS患者间临床病程及预后的高度差异性，临床上早期识别预后不佳的GBS患者，有利于尽早开始个性化治疗，改善重症GBS患者预后。
呼吸肌受累是影响GBS预后的重要因素，早期进行机械通气是降低GBS患者病死率的关键环节。因此，早期预测是否需要进行机械通气，有利于重症GBS的管理和改善预后。法国一项针对722例GBS患者的研究显示，起病至入院时间<7 d、咳嗽无力、不能独站、不能抬肘或抬头及肝酶增高是机械通气风险增加的预测指标[36]。孟加拉国的研究发现，球麻痹、自主神经功能障碍及严重肌无力是GBS患者机械通气的重要危险因素[37]。近期的荟萃分析结果提示，起病至入院时间短、球麻痹/颈肌无力、入院时严重的肌无力均增加GBS患者气管插管的风险[38]。此外，机械通气1周后上肢仍不能抬离床面和轴索变性的GBS患者，需延长机械通气时间的风险较高，需早期考虑行气管切开[39]。越来越多的综合评估系统被用于机械通气的预测。Erasmus GBS呼吸衰竭评分(EGRIS)是根据肌无力起病到入院的时间、入院时面肌/球麻痹和入院时医学研究委员会总分(MRC)，预测GBS患者入院1周内发生呼吸衰竭可能性的精准预测模型[40]。EGRIS模型以荷兰GBS患者为基础开发，其预测效能近期在日本GBS患者中也得到了验证[41]。Kannan Kanikannan等[42]依据颈肌无力程度、单次呼吸计数和有无球麻痹，开发了NCB评分系统，该系统根据患者整个住院期间颈肌无力(N)、单次呼吸计数<19(C)、球麻痹(B)3项临床指标的特点，进行加权评分，预测效能好(受试者工作特征曲线下面积：0.96；95%CI：0.93～0.99)，当截断值设置为≥60时，预测机械通气的敏感度和特异度分别为100.0%和83.3%；其阳性预测价值为88.1%(95%CI：69.7%～97.1%)，阴性预测价值为100.0%(95%CI：74.7%～100.0%)。
GBS远期预后不良主要是指在起病6个月或12个月后，仍不能独立行走(GBS残疾评分≥3分)。既往研究发现年龄≥40岁、前驱有腹泻或近1个月受空肠弯曲杆菌感染、GBS残疾评分较高与远期预后相关[34]。Erasmus GBS预后评分系统(EGOS)以年龄、前驱有腹泻和入院2周后GBS残疾评分为基础，能够预测GBS患者在病程6个月时的独立行走能力；但该预后模型不能早期识别预后不佳患者，及时启动针对性有效治疗[43]。基于此，研究人员在EGOS基础上开发了改良Erasmus GBS预后评分系统(mEGOS)。mEGOS的主要因素是患者年龄，前驱有腹泻及入院时和入院第7天的MRC总分[44]。与前者相比，mEGOS模型能分别在入院时和入院第7天预测患者在随访前6个月不能独立行走的可能性，从而早期识别预后不佳患者，及早开展个性化治疗，进而改善预后。此外，该预后模型还可运用于临床治疗试验，以筛选可能从额外治疗中获益的患者。
近年来有研究发现患者血清清蛋白水平可能是有助于判断GBS预后的一个简单易行的生物指标。研究发现GBS患者存在清蛋白合成减少、代谢增加；同时，因炎性反应导致毛细血管通透性增加，清蛋白外渗增多，导致患者血清清蛋白水平下降，明显低于健康人群，且患者血清清蛋白水平下降的程度与病情严重程度相关[45,46]。已有报道经IVIG治疗2周后，部分GBS患者血清清蛋白水平显著下降，可能与大剂量IVIG输注后体内新生Fc受体(FcRn)趋近饱和使内源性IgG和清蛋白代谢增加有关[47]。Fokkink等[47]发现，IVIG治疗前或治疗后，血浆清蛋白水平降低的GBS患者易于发生呼吸衰竭；且IVIG治疗后清蛋白水平降低者，病情更重、6个月时预后更差。同时，将血清清蛋白水平降低这一因素加入EGRIS和mEGOS模型后，对GBS预后的预测准确性进一步升高，提示生物学指标能改善目前临床预测模型的准确性。近期的回顾性分析同样发现部分GBS患者血清清蛋白水平显著降低，且血清清蛋白水平与GBS患者残疾程度呈负相关[48,49]。
越来越多的研究开始关注血中性粒细胞/淋巴细胞比值(NLR)、血小板/淋巴细胞比值(PLR)及单核细胞/淋巴细胞比值(MLR)能否作为炎性生物学标志物预测GBS患者预后。结果发现，GBS患者血NLR和MLR水平较健康人群显著上升；重型GBS患者血NLR和MLR水平显著高于轻型患者[50]。回顾性分析62例GBS患者IVIG治疗前后血NLR和PLR发现，与AMAN相比，AIDP患者IVIG治疗前血NLR和PLR显著升高[49]。同时，另一项研究显示入院时高水平血NLR与肌无力严重程度有关[51]。未来需要更多的前瞻性研究证实三者在GBS患者预后预测中的价值。
综上，GBS是一种严重的急性自身免疫介导的周围神经病，虽然非特异性免疫治疗对大多数患者有效，但其临床病程和预后仍具有高度变异性。IVIG和PE短期内仍是主要的治疗选择。初步的小型试验结果显示衣库珠单抗有临床应用前景，但需要更多大型研究证实其疗效。新开发的预后模型有助于早期识别预后不佳患者，可能使得个体化治疗更具针对性。国际性GBS预后的研究和世界性大样本的GBS前瞻性研究将有利于在全世界人群中验证这些模型的有效性，同时有助于寻找预测预后的临床和生物学指标。
所有作者均声明不存在利益冲突
