目前阿尔茨海默病尚无确切有效的治疗方法，确诊阿尔茨海默病的患者宜尽早开始高剂量的胆碱酯酶抑制剂治疗。利斯的明透皮贴剂因其药物吸收平稳、不良反应少、使用方便等优势，易于达到早期高剂量，可作为阿尔茨海默病治疗的一种选择。
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利斯的明（rivastigmine），又名卡巴拉汀，是治疗阿尔茨海默病（AD）的新型氨基甲酸类脑选择性胆碱酯酶抑制剂，为第2代治疗AD的药物[1]。2000年和2007年，美国食品药品监督局（FDA）分别批准其口服制剂和透皮贴剂治疗轻中度AD。2017年，利斯的明透皮贴剂（5cm2和10cm2）在中国获批上市。为了规范利斯的明透皮贴剂的临床应用，建立适用于中国患者的优化治疗方案，我们结合国内外循证医学证据，对利斯的明透皮贴剂治疗轻中度AD的相关问题进行回顾分析，供临床医生参考。
AD作为一种发生在老年期的神经退行性疾病，其发病率随年龄增长显著增加[2]，是严重威胁人类健康的疾病之一[3]。据2015年世界AD报告统计，全世界有超过4 600万人正在遭受AD的折磨[4]，我国目前患者估计为700万人[5]。AD患者认知功能和日常生活能力逐渐丧失，给社会经济带来沉重负担。因此，准确诊断AD患者，尽早干预，对改善症状，阻止痴呆进展，维持残存的脑功能，减少并发症，有着重要临床意义。
AD的发病机制尚未完全阐明，胆碱能假说是较早提出且比较确定的AD发病机制之一。近年来，β-淀粉样蛋白（Aβ）毒性假说和Tau蛋白假说占据主流[6,7,8]，但目前相关药物研发探索仍未成功，还有待更深入地研究。现有治疗药物主要分为两大类：胆碱酯酶抑制剂（ChEI）和谷氨酸受体拮抗剂。ChEI是AD治疗的一线药物[9]。最先投入临床使用的药物他克林于1993年获批，但是由于其严重的肝毒性，于2012年从美国市场撤出。此后FDA相继批准了多奈哌齐（1996年）、卡巴拉汀胶囊（2000年）和加兰他敏（2001年）用于治疗轻中度AD。2007年FDA批准利斯的明透皮贴剂上市；2013年FDA批准利斯的明透皮贴剂15 cm2用于重度AD治疗；2017年利斯的明透皮贴剂在中国获批。另一类药物谷氨酸受体拮抗剂，如美金刚等，主要用于中重度AD的治疗[10]。
乙酰胆碱的合成、释放和摄取减少导致患者学习和记忆力减退[11]。胆碱酯酶包括乙酰胆碱酯酶（AChE）和丁酰胆碱酯酶（BuChE），两者均在体内水解乙酰胆碱，抑制它们的活性可以减少乙酰胆碱的消耗，缓解患者的疾病症状[12]。因此，同时抑制AChE和BuChE可能是更加理想的AD治疗方案。
早期使用ChEI较延迟使用效果更好。研究证实，早期起始治疗患者认知功能始终优于延迟起始治疗患者[13]。同时，ChEI存在明确的剂量-疗效关系，因此在能够耐受副作用的前提下，更高剂量的ChEI是理想的治疗方案[14]。一项研究合并分析了四个使用不同剂量利斯的明的随机双盲研究（RCT），指出利斯的明在1~12 mg/d的剂量下与疗效呈线性相关。在治疗26周时，利斯的明的使用剂量每增加1 mg/d，AD评估量表-认知量表（ADAS-Cog）的改善提高0.28分[15]。因此，早期使用高剂量治疗，可能会更好保持患者认知功能和日常生活能力[11]。
利斯的明透皮贴剂为全球首个获批治疗轻中度AD治疗的贴剂，在中国获批规格为5 cm2（4.6 mg/24 h）和10 cm2（9.5 mg/24 h）。利斯的明透皮贴剂为基质型贴剂，是经皮给药系统（TDDs）的一种，由四个主要部分组成：彩色背衬层，丙烯酸基质层，硅胶体基和防粘衬里[20]。背衬层为防水材料，正确使用前提下，患者可以短时间泡澡、游泳或淋浴。丙烯酸基质层用于储存药物，保证药物匀速释放。药物通过皮肤直接进入血液，不通过胃肠道，避免了首过效应[20]。经皮每天一次给药，可以通过视觉证实贴剂贴在皮肤上持续治疗，简化用药管理，提高依从性，帮助患者获得更显著、更持久的临床疗效。
药物经皮肤吸收依赖于多项理化因素。利斯的明是一种相对分子质学250左右的既亲脂又亲水的分子，非常适合皮肤给药[21]。亲脂性帮助药物通过皮肤细胞间隙，亲水性帮助药物在血液中扩散[22]。分子量小也有助于经皮肤输送药物[23]。
利斯的明透皮贴剂延缓达峰时间，减少血药浓度波动，从而提供持续平稳的给药途径。口服给药达峰时间中位数约为1 h，通过经皮贴剂给药使利斯的明的血浆浓度延缓至大约8 h，血浆峰谷浓度波动显著下降[24]。研究显示口服给药的血浆药物峰谷浓度差值为4（1.5 mg 2次/d）到6.2（6 mg 2次/d）ng/ml，而经皮给药血浆峰谷浓度血药浓度差值仅为0.6（释放浓度4.6 mg/24 h）到0.8（释放浓度17.4 mg/24 h）ng/ml[24]。由于血药浓度平稳，贴剂无特殊给药时间要求，可在24 h内固定时间更换。利斯的明透皮贴剂以药物浓度梯度驱动经皮肤扩散[21]。5 cm2的贴片（AUC24h=64 ng·h·ml-1）与6 mg/d的胶囊药物暴露水平相似（AUC24h=60 ng·h·ml-1）。10 cm2的贴片（AUC24h=64 ng·h·ml-1）与12 mg/d的胶囊药物暴露水平相似（AUC24h=60 ng·h·ml-1）[25]。使用利斯的明透皮贴剂24 h，人体大约吸收50%的贴片总剂量[24]。24 h后，药物的吸收速度明显下降，需更换新一片贴剂。贴剂中利斯的明的血浆半衰期大约为3.4 h[24]，乙酰胆碱酯酶抑制作用为9 h。如贴剂掉落，应立即贴上一片新的贴剂。如果停止治疗超过3d，应重新开始利斯的明透皮贴剂4.6 mg/24 h（5 cm2）的治疗。
针对贴剂用于身体不同部位的研究提示，贴剂用于上背部、上臂及胸部生物利用度及黏附程度最佳，而在大腿及腹部使用可能使血浆暴露程度下降[26]。因此，建议在上背部、上臂及胸部使用贴剂。
在不同人种之间，利斯的明透皮贴剂表现出相似的药代动力学特性[27]。据此推断，将利斯的明透皮贴剂用于亚洲人，也能保证相同的药代动力学特点，展现TDDs优势。
多项随机对照研究显示，利斯的明透皮贴剂显著降低胃肠道不良反应，帮助更多患者达到目标剂量，从而实现足剂量治疗效果[28,29,30]。一项在21个国家纳入1 195例AD患者的多中心随机对照研究（IDEAL）评估了利斯的明贴剂的疗效和安全性[29]。治疗24周后，10 cm2贴剂相比安慰剂显著提高了患者的日常生活能力、认知能力、注意力、视觉跟踪和运动处理速度，疗效与12 mg/d口服胶囊相似。用日常生活量表（ADCS-ADL）评估利斯的明透皮贴剂疗效，提示患者在洗澡、清理盘子、获取饮料、处理垃圾、旅行、购物、写作、使用家电以及谈论时事方面都有获益[31]。而胃肠道不良事件，如恶心（10 cm2规格贴片：7%比胶囊：23%）和呕吐（10 cm2规格贴片：6%比胶囊：17%）的发生率更低，与安慰剂相当。用药部位的皮肤反应发生率低，多为轻度到中度，由此导致停药的发生率≤2.3%[29]。
在IDEAL研究的延长研究中，完成24周IDEAL研究的患者进入28周延长的开放标签研究[13]，由10 cm2利斯的明透皮贴剂起始，并逐渐滴定至20 cm2。在共计52周的研究中，患者的治疗获益可长达一年，安全耐受性良好。使用20 cm2贴剂最常见的不良事件为恶心（15.7%）和呕吐（14.3%）。
照顾者对AD患者的疾病发展有重要影响。IDEAL研究让受试患者的照顾者填写了AD照顾者偏好问卷（ADCPQ），用于从照顾者角度评估贴片和胶囊的治疗预期、使用偏好和治疗满意度[32]。总共1 059名照顾者完成了ADCPQ问卷，超过70%的照顾者更倾向于使用贴剂。他们指出贴剂比胶囊使用更方便，更容易依从用药时间表，并且对日常生活的干扰更小。
在中国进行的一项双盲随机对照研究，比较了目标剂量为10 cm2的利斯的明透皮贴剂与口服12 mg/d胶囊治疗中国AD患者的疗效[30]。利斯的明贴剂组使用5 cm2剂量治疗4周后，滴定至10 cm2进行治疗。结果显示，在24周的治疗过程中，使用利斯的明透皮贴剂的患者达到并维持目标剂量的人数更高，两组患者的ADAS-Cog评分、日常生活能力和精神行为症状相对基线的改善没有统计学差异。贴剂组与治疗相关的不良事件低于胶囊组（39.7%比49.8%）。贴剂组的胃肠道不良事件，包括恶心、呕吐和腹泻的发生率显著低于胶囊组（15.8%比28.7%），且无心脏严重不良反应发生。贴剂使用部位的皮肤耐受性良好，用药部位皮肤反应导致停药的发生率为4.9%。
真实世界研究证实，使用利斯的明贴剂治疗的患者表现出良好的依从性及疗效。在一项评估AD患者治疗依从性和偏好性（RECAP）的真实世界研究中，患者分别使用利斯的明口服和利斯的明透皮贴剂[33]。结果显示利斯的明透皮贴剂的患者依从性显著高于口服利斯的明，而照顾者和参与研究的医生对利斯的明透皮贴剂有明显偏好。一项加拿大前瞻性多中心单臂观察性研究（EMBRACE研究）显示，88.2%曾经使用口服制剂的患者更倾向于使用贴片[34]。使用多奈哌齐3个月内转换为利斯的明透皮贴剂的患者，治疗覆盖天数最长。一年内转换为利斯的明透皮贴剂的患者的依从性也更好[35]。此外，利斯的明透皮贴剂可减少照料者看护时间负担，改善照料者精神状况。一项横断面研究提示，更多的照顾者反馈使用利斯的明透皮贴剂的患者（83.9%）比使用口服ChEI药物的患者（62.7%）记忆力和认知功能得到改善[36]。研究者分析，医生对患者的评估通常只是在门诊，所以照顾者评估的结果可能更能反映患者日常生活中的变化[36]。
如果使用一种ChEI药物治疗无效或因不良反应不能耐受时，换用其他ChEI仍可能获得疗效，这是因为药物作用机制和活性的不同[37]。一项真实世界研究报道了口服ChEI治疗失败的患者转而使用利斯的明透皮贴剂后的疗效。换药的原因分别为口服ChEI疗效欠佳和不能耐受不良反应[38]。在口服ChEI缺乏获益的患者中，换药前6个月简明精神状态检查量表（MMSE）的变化值为（-3.4±2.5）分，换药后治疗6个月MMSE的变化值为（-0.5±3.2）分。研究提示，口服多奈哌齐患者若换用利斯的明贴剂，可次日即刻更换[39]，转换为5 cm2贴剂使用4周后滴定至10 cm2治疗剂量。
皮肤用药部位可能出现的不良反应，通常是轻至中度，也并非药物过敏。为避免皮肤反应，建议透皮贴剂应避开发红、发炎或有伤口的皮肤，14 d内避免在同一部位使用贴剂。但是，贴剂可导致过敏性接触性皮炎，发生率小于2.4%~4.9%[28,29]，如果皮肤反应面积超过贴剂大小，或存在局部反应加重的迹象（如红斑、水肿、丘疹、水疱等增加），或者在去除贴剂后48 h症状无明显改善，则应怀疑是否有过敏性接触性皮炎。出现这种情况，应终止治疗，外用激素可能促进痊愈。不建议剪开或多片同时贴用，目前尚无数据证明修剪贴剂是否影响药物释放入血的量[40]。此外剪开贴剂可能会形成锯齿状的边缘影响贴剂的黏附性。如果患者意外超过了利斯的明的治疗剂量，可能发生胆碱能副作用，如恶心、呕吐、腹泻、高血压及幻觉，也可能发生心动过缓和晕厥。一旦出现，应立即移除所有的贴剂并尽快就诊和处理。
2015年，中国AD患者人均花费为122 523元人民币，AD总支出占到当年GDP的1.47%，直接的药物花费占到总花费的32.51%[5]。世界AD总支出占全球GDP的1.09%，由此可见我国比世界平均水平有更重的AD社会经济学负担[5]。一项回顾性的药物经济学研究分析了我国AD患者使用口服药物治疗的药物依从性和直接医疗费用情况[36,37]，现有治疗AD的口服药物日费用在20~50元之间，而贴剂参考定价仅为9.8元。将AD的治疗费用降低为其他慢性病如高血压、糖尿病的治疗费用相当的水平，能大幅缓解患者治疗负担。若将直接医疗成本、直接非医疗成本和间接成本均考虑在内，相对于多奈哌齐组，利斯的明透皮贴剂组的直接医疗成本降低3.4万元，直接非医疗成本降低0.6万元，间接成本降低11.1万元[40]。利斯的明贴剂可以缓解患者治疗负担，降低社会公共资源支出负担，可能有助于提高患者依从性及长期疾病管理。
1．早期诊断AD患者，更早干预，对改善症状，延缓痴呆进展，维持残存的脑功能，减少并发症有着重要意义。
2．胆碱酯酶抑制剂在AD确诊后宜尽早开始使用，早期使用胆碱酯酶抑制剂治疗较延迟治疗效果更好。
3．胆碱酯酶抑制剂存在明确的剂量-效应关系，高剂量胆碱酯酶抑制剂临床获益更大。疾病早期使用患者能耐受的更高剂量是理想的治疗方案。
4．利斯的明透皮贴剂使药物平稳吸收，易于达到足够剂量治疗，减少不良反应，方便给药，可作为临床的一种选择。
5．明确诊断为中重度AD的患者，可以选择增加胆碱酯酶抑制剂的药物剂量或者与美金刚联合治疗。口服胆碱酯酶抑制剂效果欠佳的患者有可能从利斯的明透皮贴剂治疗中获益。
所有作者均声明不存在利益冲突
