炎症性肠病（inflammatory bowel disease，IBD）是一组病因尚不十分清楚的肠道慢性非特异性炎性疾病。随着对IBD发病机制的深入研究，以抗肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）单克隆抗体为代表的生物制剂的出现为IBD治疗带来了里程碑式的进展^[1]。目前全球已批准上市的4种抗TNF-α生物制剂分别是英夫利西单克隆抗体（infliximab，IFX）、阿达木单克隆抗体（adalimumab，ADA）、戈利木单克隆抗体（golimumab）和赛妥珠单克隆抗体（certolizumab，CZP）。抗TNF-α生物制剂可显著提高IBD患者临床缓解率、促进黏膜愈合及瘘管闭合，并改善IBD患者的肠外表现。尽管针对新靶点的生物制剂不断被开发及应用于临床，但目前依然无法改变抗TNF-α生物制剂在IBD治疗领域的重要地位。以下我们从4个方面阐述该类药物治疗IBD的理论基础和临床应用。

IBD的发生与遗传易感性、环境因素和肠道微生物群有关，最终导致黏膜免疫反应异常并损害肠上皮屏障功能，而TNF-α是肠上皮细胞免疫反应的核心细胞因子^[2,3]。抗TNF-α生物制剂通过与跨膜TNF-α前体（tmTNFα）以及可溶性TNF-α（sTNFα）这两种类型的TNF-α三聚体结合，阻断TNF与其受体的相互作用，从而抑制炎症反应通路^[4,5]。

抗体制备技术为抗TNF-α生物制剂应用于IBD治疗领域奠定了基础。抗体人源化进程经历了人-鼠嵌合抗体、人源化抗体和全人源化抗体3个阶段。最早批准上市的IFX是借助杂交瘤技术构建的人-鼠嵌合单克隆抗体。Jones等^[6]在1986年构建人源化单克隆抗体，随后人源化的CZP在美国批准用于克罗恩病（Crohn′s disease，CD）的治疗。制备全人源单克隆抗体需借助噬菌体展示、转基因小鼠等技术，从而使其潜在的免疫原性降低。ADA是全球首个全人源单克隆抗体，其成功的制备标志着抗TNF-α生物制剂进入全人源时代^[7,8]。

IBD持续的炎症活动导致肠道损伤的累积，引起各种并发症以及功能丧失，因此IBD的治疗需要快速诱导并长期维持临床缓解。

抗TNF-α生物制剂可诱导和维持IBD的临床缓解。一项纳入83例中重度CD患者的随机对照研究（randomized controlled trail，RCT）结果表明，IFX诱导治疗4周的临床应答率总体可达65%，安慰剂组为17%（P<0.001）^[9]。另外ACT1和ACT2研究也证实抗TNF-α生物制剂同样可快速诱导中重度溃疡性结肠炎（ulcerative colitis，UC）患者实现临床应答，IFX诱导治疗8周的临床应答率分别为69.4%和69.2%^[10]。一项纳入299例中重度CD患者的RCT研究（CLASSIC-I）结果表明，ADA 160/80 mg诱导治疗组4周时临床缓解率显著高于安慰剂组（36%比12%，P = 0.001）^[11]。快速诱导疾病缓解后，长期维持缓解在IBD的治疗中至关重要。在ADHERE研究中329例接受ADA治疗的患者1年、2年和4年临床缓解率分别可达59.9%、61.1%和56.5%，临床缓解率4年维持稳定^[12]。

作为RCT研究的补充，真实世界研究也证实抗TNF-α生物制剂为IBD患者带来临床获益。一项意大利研究纳入632例CD患者，给予ADA或IFX治疗，12周和1年时两者均获得较高的临床获益，两组间差异无统计学意义（12周：81.8%比77.6%，1年：69.2%比64.5%，P均>0.05）。在无激素缓解率方面，ADA趋于更高（12周：45.8%比32.7%；1年：49.5%比35.5%，P均<0.05）^[13]。

随着对疾病认识的不断加深以及新的治疗手段的出现，IBD的治疗目标从单纯追求症状改善、临床缓解发展为无激素缓解及黏膜愈合^[14,15]。尤其是黏膜愈合被证实与较低的手术发生率、长期临床缓解及无激素缓解相关^{[16,17,18,19]}。RCT研究是验证抗TNF-α生物制剂可促进IBD患者黏膜愈合有效性的最可靠证据。ACCENT-I研究表明，对于IFX诱导治疗实现应答的CD患者，维持IFX治疗54周时黏膜愈合率为50%^[20]。EXTEND研究纳入长病程活动性CD患者（平均病程10年，平均CD活动指数320），52周时ADA治疗组黏膜愈合率达24%，而对照组为0（P<0.001）^[21]。

密切监测和优化治疗策略是IBD临床治疗中一直在探索的问题^[22]。一项基于密切监测以调整CD治疗方案的CALM研究，纳入244例中重度CD患者，随机分为临床管理组和密切监测组，密切监测组通过监测疾病活动指数及生物标志物水平来优化ADA治疗方案，研究结果显示，密切监测组患者48周时的黏膜愈合率显著高于常规临床管理组（45.9%比30.3%，P = 0.01），深度缓解及生物学缓解率更高^[23]。

瘘管是CD患者最常见的并发症之一，它不仅增加了治疗难度，更严重影响了患者的生活质量^[24]。研究显示，与传统治疗药物免疫抑制剂及激素相比较，抗TNF-α生物制剂在降低瘘管活动度方面证据明确且等级强^[25,26,27]。ACCENT-Ⅱ研究显示，瘘管型CD患者接受IFX诱导治疗后，54周时瘘管完全应答率为36%^[28]。ADHERE研究显示，ADA维持治疗CD 4年时患者瘘管愈合率可达57.1%，且4年期间瘘管愈合率始终稳定维持在50%以上^[12]。

IBD患者还可能合并各种肠外表现（extraintestinal manifestation，EIM），高达50%的患者至少合并1种肠外表现^[29]。由于TNF-α参与包括胃肠道、皮肤、关节以及眼睛等全身多种免疫介导的炎性疾病^[5]，抗TNF-α生物制剂可以有效治疗IBD合并的不同器官的肠外表现^[30,31,32]。一项瑞士的真实世界研究显示，ADA和IFX组可改善超过70%IBD患者的肠外表现^[33]。Dubinsky等^[34]进行的回顾性研究，通过分析美国保险索赔数据库中接受不同生物制剂治疗的IBD患者发生肠外表现的相对发病情况，结果显示接受抗TNF-α生物制剂治疗的患者的肠外表现发生率低于肠道选择性生物制剂。

药物治疗是一把双刃剑，绝对安全的药物是不存在的，如何平衡治疗获益和风险同样是抗TNF-α生物制剂使用中应考虑的，包括抗TNF-α生物制剂在内的绝大部分IBD治疗药物都存在免疫调节特性，这是抗炎作用的基础，同时也增加了感染的发生风险。一项对临床研究的汇总安全性分析显示，以ADA为例，纳入3606例CD患者，药物暴露达4138患者年（patient years，PYS），其严重感染发生率仅为6.7/100PYS，结核发生率<0.1/100PYS^[35]。一项丹麦队列研究纳入52 392例IBD患者，结果显示抗TNF-α生物制剂治疗1年时严重感染发生风险为7/100PYS，略高于未接受抗TNF-α生物制剂治疗的患者（6/100PYS），但两组间差异无统计学意义（OR = 1.27，95% CI：0.92 ~ 1.75）^[36]。此外，Bonovas等^[37]一项Meta分析提示，与其他生物制剂的横向对比显示，无论是在严重感染还是机会性感染的发生风险上，抗TNF-α生物制剂组与维多珠单克隆抗体组无显著差异。在抗TNF-α治疗前应进行结核筛查，并对潜伏性结核的患者进行预防治疗，可使结核发生风险降低87%^[37]。通过药物安全性监测，抗TNF-α生物制剂治疗可使患者的获益大于风险。

综上所述，随着对疾病认识及研发技术的不断进步，各类生物制剂不断涌现，如何选择适合的生物制剂尤为重要。TNF-α是IBD致病的核心细胞因子，本文列举的临床研究结果表明，抗TNF-α生物制剂治疗IBD的有效性明确，可以实现患者的临床缓解及黏膜愈合，同时促进瘘管闭合和改善肠外表现，总体安全耐受性良好。