随着对胶质瘤分子生物学特性的不断深入研究，已证实MAPK、Wnt-β-catenin、p53、PI3K、AKT-mTOR、上皮细胞间充质转化（EMT）途径的激活与胶质瘤的发生发展密切相关^[1]。在胶质瘤患者脑内特定区域长链非编码RNA（LncRNA）参与细胞的分化、凋亡、衰老与胶质瘤的发生、发展过程，近期研究表明LncRNA与Wnt-β-catenin信号通路在胶质瘤细胞的增殖分化等过程中具有紧密联系。本文对Wnt-β-catenin信号通路及LncRNA在胶质瘤中的作用进行综述。

胶质瘤占所有颅内肿瘤的40%~50%，起源于神经上皮外胚层，呈浸润性生长，是预后最差的肿瘤之一，5年生存率不足10%。治疗性X射线为环境因素中唯一被证实的相关因素^[2]。在人体中枢神经系统中，胶质细胞可分为星形胶质细胞、少突胶质细胞以及小胶质细胞。少突胶质细胞主要参与髓鞘形成；而小胶质细胞则来源于造血干细胞，负责吞噬中枢神经系统中的微生物；星形胶质细胞是中枢神经系统中最为丰富的胶质细胞，参与神经稳态的建立，在中枢神经系统的致病菌或损伤反应下，星形胶质细胞可转变为反应性表型，该转变过程的失调可促进胶质瘤的形成^[3]。世界卫生组织（WHO）2007年神经系统肿瘤分类中，根据病理组织类型及肿瘤侵袭程度将其分为四级，Ⅰ~Ⅱ级包括毛细胞型及星形细胞型等低级别胶质瘤，Ⅲ~Ⅳ级包括胶质母细胞瘤及间变星形细胞瘤等高级别胶质瘤^[4]。随着对胶质瘤基因和分子水平研究的深入，WHO（2016版）对中枢神经系统肿瘤分类进行了新的界定，将IDH突变作为胶质瘤分类的决定性标记，并引入一些基因定义的实体中^[5]。

Wnt通路可通过影响胶质瘤干细胞、肿瘤侵袭性、治疗耐药性、血管生成和药物递送而影响具有高度侵袭性和高度血管化的肿瘤^[6]。Wnt信号通路可分为经典Wnt信号通路和非经典信号通路。经典Wnt信号通路即Wnt-β-catenin信号通路，目前研究最为透彻且深入。非经典Wnt信号通路可分为Wnt-Ca²⁺通路及Wnt细胞极性通路。Wnt-β-catenin可以抑制肿瘤中的MGMT基因的表达，从而降低肿瘤的耐药性^[7]。在人体细胞中，β-catenin作为一个关键的转录辅助激活剂，为靶基因传递细胞外信号。Wnt信号正常为关闭状态，此时缺乏Wnt受体，β-catenin蛋白不断磷酸化与糖原合成激酶3（GSK3）、结直肠腺瘤息肉蛋白（APC）、轴抑制因子（Axin）结合形成的复合体。泛素连接酶β-TrCP E3可识别磷酸化的β-catenin蛋白并将其泛素化降解，从而保持细胞中β-catenin处于低水平状态。然而当Wnt信号激活时，Wnt配体结合到细胞表面特异性受体卷曲蛋白受体（FZD）和低密度脂蛋白受体相关蛋白5/6（LRP5/6），随后导致LRP6的细胞内区域中GSK3β或酪蛋白激酶1（CK1）介导的磷酸化受到调控。磷酸化LRP6充当Axin蛋白对接点，导致β-catenin从其所依赖的复合体中解离。这导致胞质中β-catenin的持续积累，从而进入细胞核与T细胞因子（TCF）或淋巴增强因子结合，从而激活Wnt转录过程，使细胞从静止期转入增殖期，致使肿瘤发生、发展、侵袭^[8]。

人类基因组中只有1.2%的基因组序列具有编码蛋白的功能，其余都称之为非编码RNA（ncRNA）^[9]。ncRNA曾一度被认为是转录噪音的一部分，随着研究技术的进步，发现它在基因调控的各个方面都发挥着重要的作用，如在表观遗传规则中的功能作用、X染色体的失活、基因印迹、细胞核与细胞质转运、转录及mRNA的剪接等多个方面，因此它们又被称为转录调控器^[10]。ncRNA根据其长度可分为短ncRNA（长度为22~23个核苷酸）及LncRNA（长度> 200个核苷酸）。随着高通量测序技术的发展，大量的LncRNA被发现，并证实其可通过利用翻译抑制、mRNA降解、RNA诱导、促进染色质的修饰、对蛋白质活性的调节及通过形成海绵吸附效应对miRNA调节来进行调控剂量补偿、基因组印迹、表观遗传和转录调控、染色体构成、细胞周期调控、干细胞分化/重构和免疫反应等过程^[11]。LncRNA位于细胞核及细胞质内，它们可以在基因间或基因内定位，也可在正向和反向方向上转录。与信使RNA（mRNA）类似，都由RNA聚合酶Ⅱ转录，平均包含2.29个外显子。LncRNA有5个帽状结构，经过剪接，通常多腺苷酸化^[12]。LncRNA可被加工生成miRNA，这表明LncRNA和miRNA通路之间的基因表达调控存在相互作用^[13]。可根据其长度、不同的转录特性、已知基因组内的位置、调控元件和功能等进行分类，但随着大量LncRNA及其功能的发现，其分类也面临着重大挑战。LncRNA具有高度保守的序列，并且在细胞及组织中的表达具有空间及时间特异性，具有特定的生物学功能^[13]。LncRNA在多种组织中全基因组表达模式，有些在肿瘤患者中具有特异性。同时LncRNA在体液中稳定存在，在癌症患者的血浆和尿液中可检测到。它们在体内的水平与疾病的严重程度相关，LncRNA有望成为新的肿瘤生物标志物和治疗靶点^[14]。

H19是哺乳动物发育过程中最丰富、最保守的转录本之一，在限制胎盘生长方面发挥着重要作用，同时具有致癌作用。Zhao等^[15]阐明H19在胶质瘤细胞中表达上调，通过靶向调控miR-140促进胶质瘤细胞生长。H19在胶质瘤细胞中的表达高于癌旁组织，与胶质瘤患者的不良预后有关。下调H19可以抑制胶质瘤细胞增殖、入侵和迁移，阻止G₀/G₁期细胞周期的进展，同时抑制Wnt-β-catenin信号通路的激活来诱导神经胶质瘤细胞凋亡。因此，H19是一种潜在的胶质瘤治疗靶点。H19在替莫唑胺耐药胶质瘤细胞中高度表达。沉默H19可以通过Wnt-β-catenin途径抑制EMT，从而降低胶质瘤细胞对替莫唑胺的耐药性^[16]。

LncRNA SNHG7作为一种潜在的致癌基因参与多种癌症的发生，与非癌性脑组织相比，胶质瘤组织和细胞株中SNHG7的表达明显上调。同时在敲除SNHG7后，诱导胶质瘤细胞凋亡的同时，还明显抑制了其增殖、扩散。证实了SNHG7可通过抑制miR-5095并伴随着激活Wnt-β-catenin信号通路，进而致使胶质瘤细胞的扩散、迁移和侵袭^[17]。

LncRNA OIP5-AS1作为原癌基因，可通过激活Wnt-7b-β-catenin通路和下游基因细胞周期蛋白D1和原癌基因，导致肿瘤细胞增殖、侵袭和迁移。Sun等^[18]研究证实，沉默OIP5-AS1可抑制Wnt-7b-β-catenin通路调控miR-410，从而导致细胞周期阻滞，抑制神经胶质瘤生长和迁移，促进细胞凋亡。同类的反义基因AGAP2-AS1可通过海绵吸附效应调节miR-15a/b-5p从而上调HDGF，激活神经胶质瘤中的Wnt-β-catenin信号通路，从而促进胶质瘤细胞增殖^[19]。CCND2-AS1可通过提高Wnt-β-catenin信号而促进神经胶质瘤细胞增殖^[20]。因此LncRNA OIP5-AS1、LncRNA AGAP2-AS1以及LncRNA CCND2-AS1都可以作为胶质瘤治疗的潜在靶点。

LncRNA Linc01503在胶质瘤组织中过表达与胶质瘤患者的KPS、胶质瘤大小、WHO分级有密切关系。其下调可以抑制胶质瘤细胞的生长、集落形成、侵袭及迁移，促进细胞的凋亡。Linc01503可调节Wnt-β-catenin信号通路，当Linc01503被敲除后TOP-FLASH活动性和β-catenin、Cyclin D1以及原癌基因活动性将会减少^[21]。然而其同家族的Linc00320可与β-catenin结合，通过扰乱β-catenin与TCF4在神经胶质瘤细胞中结合从而抑制Wnt-β-catenin信号的活动，抑制胶质瘤细胞的增殖^[22]。

LncRNA CASC7在胶质瘤细胞中可负调控Wnt-β-catenin信号通路的3个核心要素（mRNA水平及蛋白质水平的β-catenin、原癌基因c-myc、细胞周期蛋白D1）而使Wnt-β-catenin信号通路失活，抑制胶质瘤细胞生长增殖^[23]。然而其同类LncRNA CASC2在胶质瘤组织和细胞系中的表达显著降低，且与肿瘤组织学分级密切相关。LncRNA CASC2可抑制Wnt-β-catenin信号通路而抑制胶质瘤细胞增殖、迁移和侵袭，其低表达是预后不良的独立指标^[24]。CASA7与CASC2可能作为神经胶质瘤的诊断和预后生物标志物以及肿瘤抑制因子。

LncRNA DANCR是新近发现的一种致癌LncRNA。Li等^[25]的研究表明，高表达的DANCR可以激活Wnt-β-catenin信号从而促进胶质瘤细胞的增殖、迁移及EMT过程。

LncRNA MEG3是一种印迹基因，由人类染色体上的DLK1/MEG3位点或小鼠染色体上的MEG3转录编码。其在恶性胶质瘤组织和细胞系中显著下调。高表达MEG3可以削弱神经胶质瘤细胞中的Wnt-β-catenin信号，抑制胶质瘤细胞增殖，诱导细胞周期阻滞^[26]。

LncRNA CCAT2是一种定位于8q24基因沙漠区的新型非编码RNA。其在胶质瘤组织中表达丰富，与高级别胶质瘤的分级呈正相关。通过下调CCAT2的表达，可抑制Wnt-β-catenin信号通路，从而抑制胶质瘤细胞的增殖及成瘤可能^[27]，可能作为一种潜在的治疗胶质瘤的生物标志物。

Lnc RNA BLACAT1存在于人类染色体1q32.1上，转录本为2 616 kb^[28]。其在胶质瘤组织和细胞株中均有高表达，通过促进神经胶质瘤细胞中Wnt-β-catenin信号途径，增加细胞周期蛋白D1和mRNA蛋白表达水平，促进EMT过程，从而促进细胞增殖和侵袭^[29]。

LncRNA TUNAR过表达可降低细胞增殖、迁移、侵袭并促进细胞凋亡而显著抑制胶质瘤生长。它可正向调控miR-200a并抑制Ras相关C3肉毒素底物1（Rac1）在胶质瘤中发挥抗肿瘤作用。同时Rac1的敲除可以通过使Wnt-β-catenin和NF-κB信号通路失活来抑制胶质瘤细胞增殖^[30]。

LncRNA PTCSC3是一种基因间长链非编码RNA基因，定位于14q13.3，在胶质瘤细胞中表达下调。Wnt-β-catenin信号通路由LRP6发动，PTCSC3过表达时会破坏LRP，从而使复合体分离，导致下游Axin1、C-myc、Cyclin D1的一系列改变，使Wnt-β-catenin信号通路失活，抑制胶质瘤细胞活性^[31]。

LncRNA NEAT1为胶质瘤细胞增殖入侵的关键，其水平受表皮生长因子受体（EGFR）通路调控，由EGFR通路的下游STAT3和NF-κB p65调节。同时NEAT1通过增加β-catenin核转运和下调ICAT，GSK3B，Axin2，而增强胶质瘤细胞的增殖与侵袭。EGFR-NEAT1-EZH2-β-catenin轴可作为肿瘤发生和进展的关键效应器，为恶性胶质瘤的治疗新方向^[32]。

LncRNA AB073614在胶质瘤中异常增加是预后较差的生物标志物，其可通过下调Sox7激活Wnt-β-catenin信号通路，促进神经胶质瘤的进展^[33]。

LncRNA SCAMP1为致癌基因，可通过负调控miR-499a-5p在胶质瘤细胞中的表达而增加LMX1A（LIM Homeobox转录因子1γ）。LMX1A转录激活NLRC5表达式，它通过刺激Wnt-β-catenin信号通路促进神经胶质瘤细胞的生长。证实了SCAMP1-miR-499a-5p-LMX1A-NLRC5轴是胶质瘤发生和发展的关键调控因子，为胶质瘤的治疗提供了新的方向^[34]。

胶质瘤是颅内最常见的原发性恶性肿瘤，尽管目前已进行了很多研究，但其治疗方案仍然有限，患者预后极差，生存率没有明显改善。LncRNA在各种疾病的发生发展中起着越来越重要的作用，但我们对LncRNA及其功能和作用机制尚不明确。Wnt-β-catenin信号通路作为目前研究较为透彻的信号通路之一，对于胶质瘤组织细胞的侵袭性、治疗耐受性、血管生成和药物递送都有关键作用。Wnt-β-catenin信号通路与LncRNA有紧密联系，LncRNA可通过Wnt-β-catenin信号通路对胶质瘤的增殖、侵袭、迁移进行影响。随着技术的不断进步和对LncRNA的深入了解，其可能会成为胶质瘤新的预后指标及重要的治疗靶点，LnRNA参与各个信号通路影响胶质瘤的机制将会得到更全面的阐明，为胶质瘤的诊治带来更有效的方案