探讨定量免疫法便潜血试验（FIT）在结直肠肿瘤伺机性筛查中的意义，提出最适宜的阈值，提高结直肠肿瘤的早期筛查水平。
以解放军总医院消化内镜中心就诊拟行结肠镜检测的人群为研究对象进行伺机性筛查，患者结肠镜检查前留取晨起自然便，应用OC-MICRO全自动便潜血分析仪进行免疫法便潜血试验，对便潜血结果进行分析，分别计算不同阳性阈值下的敏感性、特异性、阳性预测值（PPV）、阴性预测值（NPV）。
最终纳入研究对象1 448例，其中男714例（49.3%），女734例（50.7%），根据结肠镜和病理结果共检测出结直肠肿瘤242例，其中进展性腺瘤157例、结直肠癌85例。FIT阈值从50 μg/L升至200 μg/L，阳性率由11.5%降至8.6%，FIT检测结直肠肿瘤的敏感性随FIT阈值升高由47.9%降至38.8%，但是特异性由96.8%升高至98.2%，并且阳性预测值由82.3%升高至87.0%。结直肠癌的漏检率随FIT阈值升高，由11.8%（n=10）增高至17.6%（n=15），但是阳性阈值100 μg/L和150 μg/L的漏检率相同12.9%（n=11）。
免疫法便潜血阈值100 μg/L用于伺机性筛查对进展性腺瘤和结直肠癌的诊断具有较高的敏感性和特异性，该方法操作简便、检测快捷，是较好的大肠良恶性疾病筛查和诊断的参考指标。
版权归中华医学会所有。
未经授权，不得转载、摘编本刊文章，不得使用本刊的版式设计。
除非特别声明，本刊刊出的所有文章不代表中华医学会和本刊编委会的观点。
结直肠癌在我国恶性肿瘤发病率居第3位，死亡率居第5位（2017年《中国大肠癌流行病学及预防和筛查白皮书》）。众所周知，早期结直肠癌的内镜下根治性切除率可高达96.8%，早期癌的5年生存率超过90.0%，而转移性结直肠癌的5年生存率仅为14.0%[1]，因此，通过筛查早期发现并切除结直肠息肉、腺瘤，防止疾病进展、恶化，可显著降低结直肠癌的发病率和死亡率。
粪便免疫化学试验（FIT）被认为是结直肠癌筛查的重要组成部分，能明显降低结直肠癌发病率及病死率[2,3,4]。定量免疫便潜血通过全自动便潜血分析仪，采用免疫比浊法定量检测粪便潜血，避免了手工加样，人工判读结果的主观差异，实现了便潜血检测的标准化与规范化，且操作简便，可批量检测，更适用于大样本量的人群普查，但是其阳性阈值的设定，关乎结肠镜精检率，因此根据国情及人群情况设定合适的阳性阈值可有效提高筛查效率[5,6]。本研究通过内镜中心就诊人群便潜血检测比较不同阳性阈值对结直肠癌的筛查效果，为今后的定量粪便免疫便潜血检测用于结直肠癌初筛方法提供科学依据。
选取2017年8月至2018年6月在解放军总医院消化内镜中心接受结肠镜检查的人群，包括健康体检者、门诊和住院患者。纳入标准：拟行结肠镜检查；年龄≥50岁或者年龄≥40岁且一级亲属患结直肠癌者。排除标准：（1）确诊或高度怀疑结直肠癌的患者，已明确诊断为结直肠息肉患者；（2）有结直肠癌报警症状者（近3个月）：便血、排便习惯改变、无法解释的体重下降或贫血；（3）有结直肠癌病史、其他恶性肿瘤病史；（4）未能完成全结肠检查（结肠镜未到达回盲瓣）者；（5）因肠道准备差，影响结肠镜观察视野者。凡入选病例均签署知情同意书，该方案经解放军总医院第七医学中心伦理委员会讨论批准。
便潜血检查为一日法，采便时间为结肠镜前至少3 d，嘱受试者留取晨起自然便样本，使用OC-采便管（日本，荣研化学株式会社），于6个不同位点取样，储存于4 ℃，7 d内完成检测。OC-MICRO全自动便潜血分析仪（日本，荣研化学株式会社），自动输出便潜血测定值。设定仪器的阳性阈值为50、100、150、200 μg/L分析检测结果。
结肠镜由经验丰富的3名消化内镜医生进行，发现病变后，活检或者切除标本送检，并负责填写检查结果。结直肠肿瘤包括进展期腺瘤和结直肠癌。进展期腺瘤：指满足以下任何一条或多条标准的腺瘤：（1）直径>10mm；（2）含有绒毛成分；（3）有重度异型增生或高级别上皮内瘤变[6]。
应用SPSS 19.0软件进行数据分析，计算不同阳性阈值检测结直肠肿瘤的阳性率、敏感性、特异性、阳性预测值、阴性预测值，及其95%置信区间（95%CI）。组间比较采用χ2检验。以P<0.05为差异有统计学意义。
共筛选1 556例样本，其中因便样本未留取筛选失败者24例，因无结肠镜或者病理检查结果筛选失败者84例，成功入组1 448例，其中男714例（49.31%），女734例（50.69%）；年龄（59±7）岁，一级亲属有结直肠癌史241例（15.49%）。根据结肠镜和病理结果分为结肠镜正常组447例，增生性息肉组326例，非进展性腺瘤380例，进展性腺瘤157例，结直肠癌85例，非结直肠癌肠道疾病53例（其中炎症性肠病14例、肠炎15例、神经内分泌肿瘤4例、结肠溃疡5例、黏膜下肿物6例）（表1）。
1 448例肠镜检查患者一般资料
1 448例肠镜检查患者一般资料
| 特征 | 结果[例（%）] | |
|---|---|---|
| 年龄（岁） | ||
| 40～49 | 84（5.80） | |
| 50～59 | 680（46.96） | |
| 60～69 | 599（41.37） | |
| 70～75 | 85（5.87） | |
| 性别 | ||
| 男 | 714（49.31） | |
| 女 | 734（50.69） | |
| 肠镜结果 | ||
| 无病变 | 447（30.87） | |
| 增生性息肉 | 326（22.51） | |
| 非进展性腺瘤 | 380（26.24） | |
| 进展期腺瘤 | 157（10.84） | |
| 结直肠癌 | 85（5.87） | |
| 其他良性病变 | 53（3.66） | |
当阳性阈值分别为50、100、150和200 μg/L时，定量免疫法便潜血试验阳性率随之降低分别为11.5%、9.94%、9.05%、8.56%。并且FIT阳性组进展性肿瘤（进展性腺瘤和结直肠癌）检出率均高于FIT阴性组（分别为69.9%比9.8%、74.3%比10.4%、76.3%比10.8%、75.8%比11.2%，差异均有统计学意义），而阈值在100μg/L时FIT阳性组较阴性组结直肠肿瘤（进展性腺瘤和结直肠癌）检出率的比值比最大（OR=7.2，95%CI：5.6~9.2）（表2）。
各阈值定量免疫法便潜血试验阳性与阴性进展性肿瘤检出率比较
各阈值定量免疫法便潜血试验阳性与阴性进展性肿瘤检出率比较
| 阈值(μg/L) | 阳性[例(%)] | 阴性[例(%)] | P值 | OR值(95% CI) |
|---|---|---|---|---|
| 50 | 116（69.9) | 126(9.8) | <0.001 | 7.1(5.5～9.2) |
| 100 | 107(74.3) | 135(10.4) | <0.001 | 7.2(5.6～9.2) |
| 150 | 100(76.3) | 142(10.8) | <0.001 | 7.1(5.5～9.1) |
| 150 | 94(75.8) | 148(11.2) | <0.001 | 6.8(5.2～8.8) |
FIT检测结直肠肿瘤的敏感性随FIT阈值升高逐渐降低（47.9%、44.2%、41.3%、38.8%），但是特异性逐渐升高（96.8%、95.7%、98.2%、98.2%），并且阳性预测值由82.3%升高至87.7%，当FIT阈值200 μg/L时阳性预测值下降为87.0%，然而各阈值敏感性、特异性差异无统计学意义（P>0.05）。结直肠癌的漏检率随FIT阈值升高，由11.8%增高至17.6%，但是阳性阈值100 μg/L和150 μg/L的漏检率相同，均为12.9%，然而阈值100 μg/L能检测更多的进展性腺瘤（表3）。
不同阳性阈值时免疫法便潜血检测结果（%）
不同阳性阈值时免疫法便潜血检测结果（%）
| 分组 | 定量FIT（μg/L） | ||||
|---|---|---|---|---|---|
| 50 | 100 | 150 | 200 | ||
| 结直肠肿瘤 | |||||
| 敏感性 | 47.9（39.8～57.3） | 44.2（36.4～53.2） | 41.3（33.8～50.0） | 38.8（31.6～47.3） | |
| 特异性 | 96.8（90.0～103.9） | 87.9（81.8～94.3） | 88.5（82.3～94.9） | 88.5（82.3～94.9） | |
| 阳性预测值 | 82.3（68.3～98.3） | 84.9（69.9～102.2） | 87.7（71.8～106.2） | 87.0(70.7～106.0) | |
| 阴性预测值 | 85.6（79.6～91.9） | 84.8（78.9～91.0） | 84.2（78.4～90.4） | 83.7（77.9～89.8) | |
| 进展性腺瘤 | |||||
| 敏感性 | 26.1（19.0～35.1） | 21.0（14.7～29.2） | 16.6（11.1～23.9） | 15.3(10.0～22.4) | |
| 特异性 | 96.8（90.0～103.9） | 87.9（81.8～94.3） | 88.5（82.3～94.9） | 88.5（82.3～94.9） | |
| 阳性预测值 | 62.1（45.2～83.5） | 63.5（44.4～88.1） | 65.0（43.4～83.9） | 63.2(41.4～92.5) | |
| 阴性预测值 | 86.6（80.5～93.0） | 85.9（79.9～92.2） | 85.3（79.4～91.5） | 85.1(79.2～91.3) | |
| 结直肠癌 | |||||
| 敏感性 | 88.2（69.9～110.0） | 87.1（68.9～108.7） | 87.1（68.9～108.7） | 82.4（64.7～103.4） | |
| 特异性 | 96.8（90.0～103.9） | 87.9（81.8～94.3） | 88.5（82.3～94.9） | 88.5（82.3～94.9） | |
| 阳性预测值 | 75.0（59.4～93.5） | 79.6（62.9～99.3） | 84.1（66.5～105.0） | 83.3(65.5～104.7) | |
| 阴性预测值 | 98.7(91.8～105.9) | 98.6(91.7～105.8) | 98.6(91.7～105.8) | 98.1(91.3～105.2) | |
注：括号内为95%CI
结直肠癌可通过筛查早期发现、早期诊断和早期治疗，从而降低发病率和死亡率。定量免疫便潜血已被证明对结直肠癌具有更高的敏感性和特异性，并在发达国家已经开始取代gFOBT用于结直肠癌筛查[7,8]。与传统定性免疫便潜血相比定量免疫便潜血是一种基于实验室的检测，通过自动分析仪输出检测结果，从而有效降低了人工稀释及人工判读导致的主观偏倚，且样本采集方便，储存时间长，适用于大人群筛查，因此可根据国情和筛查人群调整阈值达到提高结直肠肿瘤检出率、降低漏检率和结肠镜检查负担等指标平衡。
本研究通过结肠镜对照的前瞻性队列研究定量免疫便潜血在门诊就诊人群作为初筛工具的有效性，随着便潜血阳性阈值升高，定量免疫法便潜血试验阳性率随之降低，FIT 50 μg/L是FIT 200 μg/L的1.3倍，即设定阈值200 μg/L时需进一步结肠镜检查人数是50 μg/L时的1.3倍，显著增加了筛查成本；而阈值100 μg/L、150 μg/L和200 μg/L阳性率差异无统计学意义。定量免疫便潜血检测结直肠肿瘤的敏感性随FIT阈值升高由47.9%降至38.8%，但是特异性由96.8%升高至98.2%，结直肠癌的漏检率也随之升高，由此可见在不明显降低特异性的情况下FIT阈值应尽量设低值。Aniwan等[9]进行了一项多中心研究，采用定量免疫便潜血对无症状人群进行筛查，提出在结肠镜资源有限的泰国设定便潜血阳性阈值为150 μg/L可有效提高结直肠肿瘤检出率且可减少结肠镜精简率。本研究中定量FIT阈值100 μg/L与150 μg/L时对结直肠肿瘤检测敏感性分别为44.2%比41.3%，差异无统计学意义，特异性分别为97.5%比98.2%，差异无统计学意义，但是阈值100 μg/L对进展性腺瘤的敏感性高于150 μg/L（21%比16.6%）。与Aniwan等[9]研究的不同之处在于本研究针对的是门诊就诊人群，目的是检测出更多的早期病变，早期干预。
综上所述，建议在临床伺机性筛查中将定量免疫便潜血的阳性阈值设定在100 μg/L，在不降低结直肠癌检出率、不增加结肠镜负担的情况下，检测出更多的癌前病变，适合我国国情，也便于大规模推广。
所有作者均声明不存在利益冲突
