胆道闭锁是严重威胁生命的小儿肝胆外科疾病，手术是唯一的治疗方式。Kasai手术是治疗胆道闭锁的首选手术方案，术后约60%的患儿会出现并发症，如胆管炎、肠梗阻、吻合口狭窄、胆漏和消化道出血等，2～5年内约有50%的患儿会发展为肝硬化、肝衰竭，需要肝移植。Kasai手术和肝移植序贯结合可明显改善预后。本文总结了国内外对胆道闭锁手术治疗的研究报道，分别从Kasai手术年龄、手术技巧，腹腔内、外Kasai手术，微创与开腹Kasai手术，再次Kasai手术，肝移植等方面对胆道闭锁手术治疗进展进行综述。
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胆道闭锁(biliary atresia, BA)是严重威胁生命的小儿肝胆外科疾病，主要表现为肝内肝外胆管进行性炎症和纤维性梗阻，进而发展为胆汁淤积性肝硬化、肝衰竭，不经手术治疗，患儿通常在2岁前死亡[1]。本病在欧洲的发病率约在1/15 000～1/20 000；在亚洲发病率更高，在中国台湾地区约为1/5 000，在日本约为1/8 000[2]。日本小儿外科学会按胆道系统的解剖结构将BA分为Ⅰ型(胆总管闭锁)、Ⅱ型(肝总管闭锁)和Ⅲ型(肝门区闭锁)，各型在人群中的发病率依次为5%、2%及90%左右，Ⅲ型最常见且术后黄疸清除率及自体肝生存率较Ⅰ型和Ⅱ型差[2]。Kasai手术是治疗BA的首选方案，术后约60%患儿会出现并发症，2～5年内约有50%患儿会发展为肝硬化、肝衰竭，需要肝移植[3]。多年来为提高Kasai手术的自体肝生存率和减少并发症，人们不断探索改进，本文对近年BA手术治疗研究进展作一综述。
BA患儿的肝损害是进行性的，手术延迟，治疗效果会降低，接受Kasai手术的年龄是影响预后的一个重要因素。有研究报道手术年龄超过90 d患儿的自体肝20年存活率小于20%，手术年龄超过120 d患儿的Ⅲ型BA自体肝存活率较低，考虑与此时肝纤维化程度严重有关[4]。我国台湾地区对540例BA患儿研究发现，术时年龄≤60 d患儿术后3年肝移植率(25.6%)较术时年龄>60 d患儿术后3年肝移植率(32.2%)低[5]。Townsend等[6]研究发现手术年龄>60 d患儿较<60 d患儿的预后差，住院费更高，是围手术期发生胆管炎、败血症、死亡等不良事件的独立危险因素。但是否年龄越小手术效果越好，还需要研究探索。我国Song等[7]总结158例手术年龄<60 d患儿的治疗效果，发现51～60 d患儿2年自体肝存活率最高，而<40 d患儿2年自体肝存活率最低，这一结果提示年龄越小的患儿可能疾病发生越早，肝损害越重，导致预后差。新加坡一项研究对58例28～127 d手术日龄的BA患儿分析发现，2年及5年自体肝存活率与年龄无相关性，但其样本量小，需要进一步大样本验证[8]。尽管存在一些争议，多数学者建议BA一旦诊断应尽早行Kasai手术，手术年龄60 d左右预后较好，超过120 d预后较差[4,5,6,7]。
1959年日本学者Morio Kasai创立了肝门空肠吻合术(Kasai手术)，BA患儿预后得到很大改善，至今一直是治疗BA的首选手术方案。经典Kasai术在肝动脉、门静脉左右分支之间游离纤维块，两侧至血管入肝处结束，结扎后方细小门静脉分支，并游离牵开门静脉以暴露后方纤维块，完整剪除纤维块至肝表面留一层白膜，再行胆肠端侧连续或间断缝合，2点和10点处不缝合，缝合主要在肝实质表面浅层，为防小胆管被吻合口堵塞，纤维块边缘需完全套入吻合口内，空肠胆支与空肠近断端做"Y"式吻合，空肠胆支(Y袢)约45～55 cm[9]。Kasai手术后有一系列并发症，如胆管炎、肠梗阻、吻合口狭窄、胆漏、消化道出血等，其中胆管炎是最常见的严重并发症，反复发生会影响退黄率及自体肝生存率[2,3]。
因此，自上世纪70年代开始，为减少并发症，提高退黄率及无黄疸自体肝生存率，研究者对经典术式进行了一系列改进。多数改进为扩大肝门部纤维块切除范围，左侧扩大至肝圆韧带入肝处(脐静脉汇入点)，右侧扩大至门静脉右支或肝右动脉入肝处，下界达第Ⅳ与第Ⅰ肝段交界平面[10]。Suruga等[11]认为应在术中行冰冻组织切片观察肝门区开放的毛细胆管组织，并在此指导下行显微外科手术，能明显减少胆管炎等并发症，改善预后。也有研究者认为肝门空肠吻合术后肠内容物反流，逆行细菌感染是胆管炎的重要原因，因此探索了各种抗反流术[10]。Nakajo等[12]将近端的Roux-en-Y袢套入去除浆肌层的远端肠管，形成1.5 cm的套叠瓣，发现此种方法可明显降低胆管炎发生率。但Ogasawara等[13]通过前瞻性研究发现此套叠瓣应用与否，胆管炎发生率无显著差异。Canty等[14]对12例小于2月龄接受改良Sawaguchi手术的BA患儿随访2～8年，结果11例患儿获得无黄疸生存，且生长发育和营养状况正常，无肝功能衰竭发生。Tagge等[15]进一步观察发现Sawaguchi手术可通过造瘘口观察胆汁流量，但胆汁流量高低与胆管炎的发生无相关性，且胆汁流量高时可发生脱水电解质紊乱等并发症；Sawaguchi手术患儿的胆管炎发生率较Kasai术患儿低，但一年生存率无差异。SurugaⅡ法是应用较广泛的抗反流术，Suruga等[16]研究发现此术式可显著降低术后胆管炎的发生，测量从Suruga Ⅱ肠造口获得的胆汁流量和胆汁酸排泄量有助于评估胆道闭锁患者的预后，胆汁及胆汁酸排泄量高者，术后3个月退黄率越高，再手术率越低，胆管炎发生率越低。但Karrer等[17]对904例BA患儿分析发现术后存活率不受性别、手术方式及胆管炎的影响，Kasai术后5年自体肝生存率为48%。结合Kasai术较Sawaguchi手术等操作简单，死亡率并没有增加，没有造口时不易发生脱水及电解质紊乱，外科医生们更倾向于选择使用Kasai手术治疗BA[15]。Nio等[18]研究4组采用不同吻合方式病人，其中，第一组采用经典肝门空肠吻合，远端空肠造瘘双Roux-en-Y吻合法；第二组采用经典肝门空肠吻合，Suruga Ⅱ法；第三组采用扩大肝门空肠吻合，双抗反流瓣Roux-en-Y吻合法；第四组采用经典肝门空肠吻合，棘瓣Roux-en-Y吻合。结果发现第四组病人黄疸清除率最高(87.2%)，胆管炎发生率最低(23.1%)，10年自体肝存活率及总体存活率最高(73.7%和97.3%)，并认为肝门纤维块如切除太浅，不能完全显露毛细胆管，切除太深则可能会损伤肝实质，形成瘢痕，损害毛细胆管，不利于胆流恢复，故主张将经典Kasai手术及棘瓣抗反流作为标准术式[18]。还有研究者认为，长Y袢(40～50 cm)不适合小婴儿，会导致脂肪及脂溶性维生素吸收不良，肠道细菌过度生长、增加胆管炎的发生率，并进行前瞻性随机对照试验发现个体化短Y袢(肝门与脐部距离长度13～20 cm)与30～40 cm Y袢疗效(退黄率，并发症发生率，1年、2年自体肝生存率)无显著差异[19]。从本中心临床经验来看，30～35 cm Y袢与45～55 cm Y袢比较，胆管炎发生率无显著差异，近6年主要采用30～35 cm Y袢，相关预后数据正在整理中。
Kasai手术难度大，要求对肝门部病变进行精准解剖，使肝门部闭锁的胆管获得最大的开放和最小的损伤，并重建胆道和肠道，欧洲多中心研究发现疗效与操作者经验有关，年Kasai手术量大于5例的中心较小于5例的中心退黄率高，预后好[20]。开腹Kasai手术多将肝托出腹腔外完成，手术视野更清晰，手术时间及麻醉时间更短。但也有研究认为腹腔外Kasai手术需要充分游离肝，肝周组织损伤多，容易出血渗出，术后腹水量增加，易发生粘连，增加后续肝移植的技术难度，且肝托出腹腔外的过程中，门静脉及肝动脉易牵拉压迫缺血，影响循环灌注，术后肝回纳腹腔可能会存在缺血再灌注损伤，因此不建议将肝托出腹腔外完成Kasai手术[21,22]。美国一项回顾性研究发现，腹腔外和腹腔内Kasai手术自体肝存活率无明显差异，但没有对手术时间及围手术期并发症等进行研究分析[23]。本中心在过去多采用腹腔内Kasai术，近2年采用腹腔外Kasai术，临床经验发现腹腔外Kasai术手术及麻醉时间更短，并发症和预后较腹腔内Kasai术无明显差异，目前正在进行前瞻性随机对照试验研究腹腔外和腹腔内Kasai手术治疗BA的疗效与安全性。
随着微创技术的发展，2002年腹腔镜Kasai手术开始用于治疗BA，其疗效及安全性尚有争议[24]。Cazares等[25]对274例腹腔镜Kasai手术文献回顾分析及Sun等[26]前瞻性随机对照临床试验发现腹腔镜虽然手术时间长，但术后1年退黄率、自体肝存活率、并发症发生率与开腹Kasai手术无差异，且腹腔镜手术微创，失血少，手术视野清晰。中国一项Meta分析[27]却发现腹腔镜Kasai手术虽然微创、损伤小，与开腹Kasai手术在手术及住院时间、失血量、退黄率及并发症发生率无显著差异，但2年自体肝生存率显著低于开腹Kasai手术。英国一项系统性评价发现腹腔镜Kasai术后长期自体肝生存率在各研究中存在较大的差异，且并不优于开腹Kasai手术[28]。中国香港一项回顾性研究也发现腹腔镜Kasai手术与开腹Kasai手术相比，手术时间更长，术后10年自体肝生存率更低，并发症发生率无显著差异[24]。目前多数研究者不建议腹腔镜Kasai手术治疗BA，分析腹腔镜Kasai手术影响预后的因素主要为技术难度大，学习曲线长；部分病人视野暴露困难、止血困难；长时间手术时二氧化碳气腹不利于肝功能恢复；术中电凝损伤肝门部毛细胆管，不利于术后胆汁引流[24,29]。机器人辅助可提高外科医生处理复杂手术的能力。Dutta等[21]报道3例达芬奇机器人Kasai手术，机器人具有高清晰度和灵活性的优势，能顺利完成手术，无术中并发症，但机器人存在设备庞大，缺乏触觉反馈等缺点。Meehan等[30]报道了2例达芬奇机器人Kasai手术，均无围手术期并发症，均在术后1个月退黄，但手术时间太长，超过6 h，一例患者Kasai手术1年后因反复胆管炎，肝内胆汁湖形成，行肝移植手术。BA的微创手术仍面临着很多挑战，目前多数研究仍显示腹腔镜较开腹Kasai手术预后更差，因此机器人Kasai手术的研究报道很少[31]。
在儿童肝移植技术成熟前，Kasai手术是治疗BA的唯一手术方式。对初次Kasai手术持续黄疸不退及反复胆管炎的患儿，日本等国家少数机构通过再次Kasai手术清除肝门肉芽组织，解除梗阻，提高自体肝存活率，减少肝移植，延长患儿等待肝移植的时间[32,33,34]。Sumida等[33]研究发现再次Kasai手术可加重腹腔粘连，增加后期肝移植的技术难度，肝移植手术时间及肝冷缺血时间更长，失血更多，发生肠穿孔的概率更高，且初次Kasai手术失败的BA患儿接受再次Kasai手术后，预后可能较差。Shirota等[32]报道20例再次行Kasai手术的BA患儿，其中5例(25%)获得长期无黄疸自体肝生存。Saito等[34]报道33例再次行Kasai手术的BA患儿，10年及20年自体肝存活率分别为49%和45%，且术后肝功能的恢复、胆管炎及门静脉高压并发症的发生与未再次手术的BA患儿相比无显著差异。尽管再次Kasai手术在上述不同研究中的预后报道存在差异，其对部分BA患儿仍可能提高自体肝长期无黄疸生存率，延迟甚至减少肝移植。随着肝移植技术的成熟，再次Kasai手术临床应用越来越少，但对于初次Kasai手术成功，术后1个月胆红素下降大于63.27 μmol/L的患儿，再次胆道梗阻或反复胆管炎时，经充分慎重的评估及与患儿家属的充分知情同意，仍可考虑再次行Kasai手术[34]。
BA是儿童肝移植的常见适应证，1963年Starzl开展了世界首例BA患儿肝移植手术，随着手术方法的不断改进和新型免疫抑制剂的不断研究开发，BA患儿约占儿童肝移植的50%，肝源来自亲体肝或尸体肝，即使体重不足5 kg的患儿也能行肝移植手术，肝移植后1、5、10、20年存活率分别为约91.6%、87.1%、85.4%和84.2%[35]。Kasai手术后肝硬化、肝衰竭、门静脉高压消化道出血、生长迟缓、肝肺综合征、肝肾综合征、反复胆管炎等单独或合并出现均为肝移植指征[35,36]。Kasai术后3个月黄疸未消退的患儿应尽早评估肝移植指征[36]。有研究认为，前期Kasai手术会造成腹腔粘连，增加后续肝移植的技术难度，增加移植后并发症，降低存活率，建议将肝移植作为BA的首选治疗[37]。但也有Meta分析发现虽然前期Kasai手术可能会增加肝移植后感染风险，但不会增加后续肝移植的手术时间和失血量，不会影响1年、5年存活率，也不会影响总并发症发生率，因此建议Kasai手术和肝移植序贯结合治疗BA[38]。由于肝源缺乏，肝移植后需长期服用免疫抑制剂，社会、家庭及地区医疗技术等的影响，无法让全部BA患儿靠肝移植获得长期生存，Kasai手术仍是BA治疗的首选[33]。
综上所述，在BA治疗中，Kasai手术仍是首选，提高Kasai手术后自体肝生存率可以减少肝移植，延长等待肝移植的时间，为肝移植创造一个较为理想的条件。Kasai手术和肝移植序贯结合，可明显改善预后[35]。BA一旦诊断应尽早行Kasai手术，手术年龄60 d左右预后较好，超过120 d预后较差。肝门纤维块的精准切除不伤及肝实质和残留胆管组织是影响预后的重要因素。目前BA患儿10、20、30年自体肝存活率还较低(约56%、49%和38%)，需进一步行高证据级别的研究探索寻找最优化的肝门空肠吻合术，以减少并发症，提高退黄率及无黄疸自体肝生存率[10]。今后可考虑进一步设计全面恰当的，多个大中心大样本量的前瞻性随机对照试验，评价不同术式治疗BA的疗效和安全性。
所有作者均声明不存在利益冲突
