本文报道1例芬兰型淀粉样变性合并膜性肾病，53岁女性，肾病综合征起病，血抗磷脂酶A2受体（PLA2R）抗体阳性，肾活检提示肾淀粉样变性合并膜性肾病，肾组织多种物质染色不能明确淀粉样变性分型，基因检测提示凝溶胶蛋白（GSN）基因c.640G>A杂合突变，最终明确为芬兰型淀粉样变性。对于分型不明的淀粉样变性，基因检测可以辅助诊断。
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芬兰型淀粉样变性是一种罕见常染色体显性遗传疾病，又称为凝溶胶蛋白（GSN）淀粉样变性。该病常见临床表现为颅神经病变、格子状角膜营养不良及皮肤松弛症，首发表现为肾脏受累少见。本文报告1例以肾脏受累为首发表现的芬兰型肾淀粉样变性，该患者同时合并特发性膜性肾病。国内外未见相关报道，现将诊治经过报告如下。
患者，女，53岁，因"体检发现尿检异常伴血肌酐升高2年"于2019年5月入院。2017年6月患者因头晕乏力于当地医院就诊，查尿蛋白阳性，血肌酐临界（具体数值不详），未诊治。2018年1月体检测血压130/80 mmHg，尿检阴性，血红蛋白107 g/L，白蛋白38 g/L，肌酐103 μmol/L，仍未诊治。患者渐出现双下肢水肿，2018年8月就诊于当地医院，血压125/78 mmHg，查尿蛋白2+（定量1.82 g/d），尿红细胞阴性，血清白蛋白36.9 g/L，肌酐98.5 μmol/L，肾穿刺活检提示膜性肾病合并肾淀粉样变性，骨髓穿刺正常，骨髓流式细胞学检查未见异常浆细胞。给予"金水宝胶囊"治疗，尿蛋白升高至4.78 g/d，患者来本院进一步就诊。病程中患者无消瘦，无皮肤松弛，无眼睑下垂，无吞咽困难，无听力和视力异常，无肢体乏力及运动障碍，精神、食欲、睡眠良好。既往史：2年前测血压140/90 mmHg，未予降压药物及监测血压。个人史、婚育史、家族史无特殊。体格检查：血压158/98 mmHg，体重指数（BMI）24.84 kg/m2，贫血貌，无巨舌，全身皮肤无出血点；双下肺听诊呼吸音低，未闻及干湿啰音；心率82次/min，律齐，各瓣膜听诊区未闻及杂音；腹部柔软，肝脾肋下未触及，移动浊音阴性；双下肢对称性中度水肿。实验室检查：尿蛋白量8.43 g/24 h，尿红细胞6.3个/高倍视野（HPF），多形型。血常规检查：白细胞3.69×109/L，血红蛋白77 g/L，血小板正常，网织红细胞0.96%。生化：脑利钠肽前体25.32 pmol/L（参考值≤106.2 pmol/L），肌钙蛋白T 0.012 μg/L（参考值0~0.014 μg/L），肌钙蛋白I 0.02 μg/L（参考值<0.06 μg/L），谷丙转氨酶20 U/L，谷草转氨酶32 U/L，碱性磷酸酶37 U/L，白蛋白19 g/L，球蛋白16.5 g/L，肌酐144.4 μmol/L，电解质正常。免疫血检查：抗磷脂酶A2受体（PLA2R）抗体84.22 RU/ml（参考值<20 RU/ml），补体C3、C4正常，抗中性粒细胞胞质抗体（ANCA）谱阴性，血游离κ轻链68.7 mg/L（参考值3.3~19.4 mg/L）、λ轻链84.9 mg/L（参考值5.71~26.30 mg/L）、κ/λ0.81（参考值0.37~3.10）；免疫固定电泳阴性。心电图示窦性心律，T波改变；胸部CT示双侧胸腔积液；超声检查示腹水，肝胆胰脾未见占位，左肾100 mm×45 mm×50 mm，右肾106 mm×49 mm×53 mm，皮质回声增强；心脏见室间隔厚度9 mm，左心室舒张末内径43 mm，左室后壁厚度9 mm，左室射血分数（LVEF）60%。
重复肾活检病理：（1）光镜：24个肾小球中2个肾小球球性废弃。系膜区轻度增宽，并见HE淡染、PAS弱阳性物质沉积。PASM-Masson：肾小球上皮侧较多嗜复红物沉积，节段袢"钉突"形成，系膜区沉积物质嗜亮绿。肾小管间质轻度慢性病变伴中度急性病变，动脉未见明确病变。肾组织刚果红染色示肾小球、间质多处阳性，偏振光下见苹果绿双折光，血管壁刚果红染色阴性。见图1，图2。（2）免疫荧光：IgG（2+）、IgA（+）、IgM（+）、C3（2+）、C1q（+），κ轻链（+）、λ轻链（2+），IgG亚型IgG1（2+）、IgG2（+）、IgG3（2+）、IgG4（3+）；PLA2R染色阳性（图1B）；A蛋白、载脂蛋白AI、溶菌酶、淀粉样前体蛋白、转甲状腺素蛋白、β2微球蛋白、白细胞衍生趋化因子2染色均为阴性。（3）电镜：肾小球上皮侧"钉突"形成；肾小球系膜区见排列紊乱、无分枝的细纤维丝，直径为7~11 nm，个别区域纤维丝呈平行束状、漩涡状排列，间质未见纤维丝。见图1，图2。全外显子基因检查提示患者GSN基因4号外显子c.640G>A（p.D241N天冬氨酸→天冬酰胺）杂合突变，见图3。
注：A：箭头示肾小球上皮侧嗜复红物沉积，节段袢"钉突"形成（Masson ×400）；B：磷脂酶A2受体荧光染色（免疫荧光 ×400）；C：肾小球上皮侧"钉突"形成（电镜 ×10 000）
注：A：肾小球系膜区轻度增宽，见PAS弱阳性物质沉积（PAS ×400）；B：肾组织示肾小球、间质多处阳性，偏振光下见苹果绿双折光（刚果红 ×400）；C：肾小球系膜区见排列紊乱、无分枝的细纤维丝，直径为7~11 nm，纤维丝呈平行束状、漩涡状排列（电镜 ×800 000）
综合患者临床病理及基因检测结果，最终诊断为芬兰型肾淀粉样变性合并膜性肾病。患者出院时给予泼尼松30 mg/d、FK506、替米沙坦等药物治疗。1个月后门诊复查尿蛋白12.6 g/d，白蛋白25.7 g/L，肌酐143 μmol/L（1.62 mg/dl），抗PLA2R抗体降至60.81 RU/ml。患者因出现心慌、手抖等症状停用泼尼松、FK506药物，予替米沙坦、百令胶囊及间断补充铁剂等治疗。5个月后门诊复诊，血压115/65 mmHg，复查尿蛋白仍12.1 g/d，血红蛋白85 g/L，白蛋白31.7 g/L，肌酐153 μmol/L（1.73 mg/dl）。
该患者为中年女性，慢性病程，临床表现为肾病范围蛋白尿、低蛋白血症、贫血、血肌酐升高、高血压，无肾脏病家族史。两次肾活检均提示膜性肾病，第2次肾活检肾组织PLA2R染色阳性，IgG亚型以IgG4为主，同时血清抗PLA2R抗体阳性，临床中排除感染、药物、肿瘤、中毒等继发因素，诊断为特发性膜性肾病。同时患者肾组织系膜区及内皮下大量HE、PAS均质淡染物质沉积，肾小球及间质多处刚果红染色阳性，偏振光下见苹果绿双折光，电镜下见淀粉样纤维丝结构，肾淀粉样变性诊断无疑。
肾淀粉样变性的分型诊断有利于确定正确的治疗方案。该患者肾组织进行多种淀粉样前体物质（κ轻链、λ轻链、A蛋白、载脂蛋白AI、溶菌酶、淀粉样前体蛋白、转甲状腺素蛋白、β2微球蛋白、白细胞衍生趋化因子2）染色，但均为阴性。通过基因检测提示患者GSN基因c.640G>A（p.D241N）杂合突变，明确诊断为常染色体显性遗传芬兰型淀粉样变性。本例是我国国内首例报道的遗传性芬兰型淀粉样变性，但患者独特之处在于同时合并特发性膜性肾病，国际上尚未见报道。
芬兰型淀粉样变性亦称凝溶胶蛋白淀粉样变性，是一种罕见的常染色体显性遗传淀粉样变性。GSN是钙敏感性肌动蛋白调节蛋白，在不同条件下控制肌钙蛋白的聚合和解聚，促使细胞质在凝胶态及溶胶态之间转化，调控细胞骨架重排，而细胞骨架重排是细胞运动的基础。GSN有细胞内及细胞外两种形式。细胞内GSN调节肌动蛋白的聚合和解聚，触发细胞的迁移。细胞外GSN清除受损组织中释放的肌动蛋白防止其聚合[1,2]。芬兰型淀粉样变性由于基因异常使正常构象的GSN发生变化被水解，导致错误折叠的GSN形成淀粉样原纤维或前淀粉样蛋白寡聚体，沉积在机体各个组织器官导致相应病变[3]。编码GSN的基因位于常染色体9q33.2位点[4]，GSN基因c.640G>A、c.654G>A、c.654G>T突变导致芬兰型淀粉样变性[5,6,7]。美国新发现GSN基因（c.633C>A和c.580G>A）突变导致芬兰型肾淀粉样变性[8,9]。我们应用高通量测序平台对此患者进行医学外显子测序，提示GSN基因c.640G>A杂合突变。除此之外，还可行质谱分析检测，但价格昂贵，目前临床无法广泛开展。
芬兰型淀粉样变性1969年由芬兰眼科医生Meretoja[10]首先提出，好发于芬兰地区，此外欧洲、北美、南美、亚洲也有报道，典型表现为颅神经病变、格子状角膜营养不良及皮肤松弛症[3]。此外，该病还可以累及周围神经、肌肉、心脏导致相应组织器官损害，累及肾脏罕见。该病好发于25~30岁，以格子状角膜营养不良起病，随着年龄的增长，逐渐出现颅神经病变及皮肤松弛症。纯合型比杂合型发病年龄更早，且病变更严重。芬兰型肾淀粉样变性罕见[3]。Sethi等[11]统计12例芬兰型肾淀粉样变性，平均诊断年龄63.8岁，临床表现为肾病综合征，进展性肾功能不全。光镜下肾淀粉样物质主要位于肾小球，只有1例同时累及肾间质，所有患者无肾血管及肾髓质受累。电镜下淀粉样纤维丝可呈无规则、平行板状、漩涡状及束状排列，为其特征性改变。芬兰型肾淀粉样变性亦可以少到中等量蛋白尿起病[3]。本例中年女性患者，以肾病综合征起病，伴肾功能异常，未见肾外受累，基因检测提示杂合型突变。肾组织淀粉样物质沉积在肾小球及肾间质，无血管受累，电镜下可见淀粉样物呈漩涡状排列，与文献报道一致。
目前芬兰型淀粉样变性的治疗尚无特效药物。有个案报道终末期肾病芬兰型淀粉样变性患者行肾移植术，术后移植肾功能稳定，6年尿检均呈阴性[12]。芬兰型淀粉样变性可以增加肾脏并发症的风险，尤其是女性患者，但致命性肿瘤风险降低，患者寿命与普通人无异[13]。由于本例患者同时合并特发性膜性肾病，在确诊后短期给予泼尼松、FK506及替米沙坦等治疗，因药物不良反应未能观察到泼尼松及FK506的疗效。患者仅随访半年，无法评估长期疗效。
本例患者是国内首例报道的遗传性芬兰型淀粉样变性，该患者同时合并特发性膜性肾病，临床罕见。对于分型不明的淀粉样变性，可完善基因检测进一步明确分型。
所有作者均声明不存在利益冲突
