小于胎龄儿指出生体重低于同胎龄同性别出生体重第10百分位的新生儿，是生长发育迟缓、神经心理发育障碍的高危群体，也是各种代谢性疾病的高发人群。成人疾病胎儿起源学说认为，在生命早期(胎儿期、婴儿期)个体对环境、疾病、营养等高度敏感，如果采取相应的干预措施能降低成年期发生代谢综合征的风险。本文就小于胎龄儿代谢相关问题进行综述。
版权归中华医学会所有。
未经授权，不得转载、摘编本刊文章，不得使用本刊的版式设计。
除非特别声明，本刊刊出的所有文章不代表中华医学会和本刊编委会的观点。
小于胎龄儿(small for gestational age，SGA)指出生体重低于同胎龄同性别出生体重第10百分位的新生儿。随着围生期医学水平和新生儿复苏技术的提高，SGA存活率逐渐升高。全球SGA发生率约3%[1]，2010年对全球138个发展中国家的调查表明，2/3的SGA出生在亚洲，我国SGA发生率为6.5%，SGA总数位居第5位[2]。亚洲地区低出生体重(<2 500 g)新生儿中83%为SGA，并且足月儿SGA发生率(67%)远高于早产儿(16%)[1]。研究显示，SGA生后近期与远期并发症发生率均高于适于胎龄儿(appropriate for gestational age，AGA)，同时，SGA是各种代谢性疾病尤其是代谢综合征的高发人群[3]。代谢综合征是一种以中心性肥胖、高血压、高血糖和血脂异常为特征的疾病，是多种代谢异常共存的一种病理状态。健康与疾病的生命起源假说指出代谢异常可起源于胎儿期，并强调生长模式及环境对儿童代谢有重要影响。本文现对SGA青春期前的代谢问题展开阐述。
IR是指胰岛素靶器官对胰岛素敏感性降低，导致机体摄取和利用葡萄糖效率下降的病理状态。与IR相关的调节因子有生长激素、信号转导抑制因子3(suppressor of cytokine signaling 3，SOCS3)等。生长激素不仅促进生长发育，还参与调节代谢及胰岛素敏感性。SOCS3可通过结合胰岛素受体、直接减少胰岛素分泌等多种方式调节胰岛素信号。多个研究团队通过对SGA大鼠模型的研究发现，有追赶生长的SGA大鼠IR与IRS-PI3K-AKT信号传导受损相关，IRS-PI3K-AKT信号传导受损可影响靶器官对葡萄糖的转运及摄取，其机制可能是生长激素上调SOCS3表达，抑制了信号通路传导，所以下调SOCS3表达可能改善SGA大鼠的胰岛素水平，从而改善其葡萄糖代谢[4,5,6,7]。另外，在胰岛素结合细胞表面受体的过程中，葡萄糖转运体4(glucose transporter type 4，GLUT4)可促进细胞快速摄取葡萄糖，是骨骼肌中最重要的转运分子之一。相关研究发现，存在宫内生长受限的大鼠中miR-29a过度表达，降低了GLUT4水平，在一定程度上导致胰岛素依赖途径的葡萄糖摄取减少，提示miR-29a过表达可能诱发宫内生长受限大鼠骨骼肌细胞IR的发生[8]。代谢程序化假说提出，在生命早期(胎儿期、婴儿期)机体对不利环境刺激作出适应性改变，这种改变可持续存在从而影响机体的生理和代谢。为了验证生后高蛋白饮食对低出生体重个体代谢紊乱的影响，Yu等[9]建立了低出生体重大鼠(出生体重低于新生大鼠平均出生体重2个标准差以上)模型，发现生后给予高蛋白饮食可改善IR，这与激活AMPK和mTOR通路有关。目前SGA发生IR的潜在分子机制及改善方法尚不清晰，均有待进一步研究。
Hernández-Rodríguez[10]等检测SGA、AGA和大于胎龄儿(large for gestational age，LGA)出生时脐血血糖及胰岛素水平，发现3组指标差异无统计学意义。Jou等[11]通过建立生后生长迟缓大鼠模型发现，追赶生长与脂肪增加有关，但其对胰岛素水平、IR、IR-稳态模型评估(homeostatic model assessment-insulin resistance，HOMA-IR)的影响并不显著。节俭表型假说认为，胎儿受宫内营养不良环境的影响，将发生适应性代谢改变，比如代谢率降低、生长速度减慢等，以最大限度增加存活的机会，而一旦出生后的营养状况改善，追赶生长会造成脂肪组织快速蓄积，SGA的IR发生率显著增加。一项研究检测41名AGA和40名SGA生后第1天和第2周空腹血糖、胰岛素浓度发现，两组新生儿IR发生率无显著性差异，提示IR与出生体重百分位并无线性关系，推测IR可能在胎儿生命早期就已经存在，但出生后未立即表现出来[12]。Liu等[13]则通过追踪AGA和有体重追赶生长的SGA发现，2～4岁时有体重追赶生长的SGA IR倾向更明显，这体现在2～4岁时这部分患儿HOMA-IR增长更为明显。Dizdarer等[14]检测AGA和SGA在出生时、1、3、6月龄血糖、胰岛素水平，发现生长良好组(0～3月龄增重至少30 g/d，3～6月龄增重至少20 g/d)SGA在3月龄、6月龄时胰岛素水平和HOMA-IR评分显著高于生长不良组，这说明1岁之前追赶生长可能是SGA婴儿出现IR的敏感时期。Deng等[15]招募了3.5～10.2岁之间的111名SGA儿童，回顾性分析发现，身高、体质指数(body mass index，BMI)有追赶生长的SGA更易发生IR，并推测随着年龄的增长，身高、BMI追赶生长使SGA发生IR风险呈递增趋势。
但Milovanovic等[16]随访的85名儿童中，有体重追赶生长的SGA 23名、AGA 62名，比较两组4岁时血糖水平及胰岛素生成指数，发现生后第1年有追赶生长的SGA组4岁时存在轻度糖耐量异常，胰岛素生成指数较AGA低，提示胰岛β细胞功能受损。Giapros等[17]随访从出生至1岁的45名SGA和50名AGA，发现SGA组胰岛素水平以及HOMA-IR均有升高，Logistic回归分析提示SGA婴儿1岁时IR与低出生体重独立相关，与身长、体重以及其他指标追赶生长无关。
分析出现上述两种观点的原因，可能与样本量大小、IR相关指标的选择以及样本本身年龄差异等有关。IR发生的敏感时期、危险因素，以及与SGA追赶生长的关系仍不十分确定，还需要多中心大样本的研究，不断完善高危儿随访机制，进一步探索IR发生的分子机制。
由于宫内生长受限，SGA婴儿出生后即可出现脂肪代谢紊乱。de Jong等[18]研究发现，与AGA相比，SGA在1岁和2岁时BMI较低，1岁时三酰甘油、高密度脂蛋白水平与出生体重成显著正相关。研究表明SGA青春期前女童的低密度脂蛋白、胰岛素水平较AGA青春期前女童明显升高，这可能与女性SGA出生时皮下脂肪含量更少有关[19]。出生时SGA体脂百分比低于AGA，主要是皮下脂肪较低，而内脏脂肪没有差异，SGA追赶生长体现在生后脂肪快速增长及蓄积[20]。Sebastiani等[21]通过检测及评估3～6岁SGA与AGA的腹部脂肪分布，发现6岁时SGA组拥有更多的腹膜前脂肪及肝脏脂肪。SGA生后追赶生长主要体现在脂肪组织迅速堆积，因此SGA面临巨大的代谢风险，如何改善其追赶生长的模式，需要更进一步研究。
近年来，白色脂肪被广泛认为是一种重要的内分泌器官，其能分泌数百种脂肪因子，包括瘦素、IGF-1、炎症介质等，白色脂肪组织通过分泌这些脂肪因子调控其他组织器官的功能，参与生长、骨代谢、免疫反应等重要生理过程[22]。有研究者通过检测胎盘或脐带血中IGF-1含量，发现SGA的胎盘及脐血IGF-1含量明显低于LGA婴儿，同时发现体型较小的母亲IGF-1水平低下，且IGF-1水平与新生儿体重、身长相关[23,24]。IGF-1是婴儿期重要的生长发育刺激因子，从生后到2月龄，其分泌水平呈上升趋势，随后持续下降至8～9月龄，此后又再逐渐增加，一直持续至青春期的生长高峰，并且母乳喂养儿IGF-1浓度比低蛋白配方奶喂养儿低60%，这与母乳蛋白含量较低、蛋白对体内IGF-1的营养调节作用有关[25]。一项系统回顾分析发现，IGF相关基因的表观遗传变化与低出生体重或SGA关系有限，推测IGF-1受生后的影响更大[26]。生长激素/ IGF-1轴在调节生长发育过程中发挥着重要作用，高蛋白营养能带来高分泌的IGF-1，促进生长发育，但SGA群体追求高蛋白营养是否合理，仍需对SGA群体IGF-1的分泌特点予以进一步研究，以保证适度的追赶生长。
全球儿童青少年肥胖症流行率呈逐年上升趋势，儿童肥胖仍是重要的公共卫生问题[27]，根据这一趋势，预计到2020年全球超重和肥胖学龄前儿童将达到9.1%[28]。研究证实，儿童和青少年时期(0～18岁)超重与成年期患2型糖尿病、高血压、冠心病及死亡的风险增加有关[29]。作为对早期生长受限的一种代偿，SGA更有可能在出生后快速生长，但过快的追赶性生长会增加肥胖症的风险[30]。
上海市一项大型社区调查研究发现，出生后4～18个月SGA超重和肥胖比例显著高于AGA，且男童高于女童[31]。Lei等[32]的队列研究显示，适度追赶生长的SGA儿童在7岁时发生超重/肥胖的风险较低，并提出足月SGA 0～7岁最佳追赶生长轨迹，即在生后最初几个月体重快速增长到第30百分位左右，此后保持适度生长，直至7岁时达到第50百分位左右。然而Kramer等[33]的一项随机对照试验，评估SGA婴儿期增重对11.5岁肥胖的影响，发现在不考虑出生后体重追赶生长的前提下，11.5岁时SGA的体重指数、体脂百分比和脂肪量指数均明显低于AGA，并指出LGA婴儿更易发生超重/肥胖。一项Meta分析显示，低出生体重与肥胖风险增加无显著相关性，认为低出生体重并不直接影响肥胖的发生，而是适应性机制，如追赶性生长，可能使个体易患肥胖症[34]。
目前，我国城市儿童体格发育水平已达发达国家同龄儿童水平，但城市儿童肥胖症的发生率令人堪忧。研究表明，生后不久体重的增长可能是预测肥胖的重要指标[35,36]。一项Meta分析发现，0～1岁婴儿体重每增加1个标准差，儿童肥胖风险增加2倍，成人肥胖风险增加23%[37]。因此，合理控制SGA婴儿生后的体重增长，重视喂养和营养问题，是预防肥胖的重要因素。
SGA婴儿适当的生长追赶，合理的生长轨迹，不仅有利于体格生长发育、神经系统发展，也能进一步减少成年期代谢综合征的发生率。母乳喂养是首选的喂养方式，2013年国际早产儿喂养共识中针对胎龄≥35周SGA营养需求和喂养提出，母乳喂养在降低感染性疾病住院率、促进神经系统发育、降低远期发生糖尿病及肥胖等风险方面，有着不可替代的作用，由于对SGA生后理想的生长速度尚不完全清楚，目前营养管理的目标是达到与正常宫内生长相似的宫外生长速度，即每天增长15～20 g/kg，并且SGA婴儿的追赶生长应是渐进的，不宜太快[38]。总之，SGA个体差异较大，在喂养方面应提倡母乳喂养，并且强调个体化，充分把握营养干预的时机，以达到理想的追赶生长。
综上所述，SGA婴儿过度追赶生长可能会对其各个代谢问题产生不同程度的影响。但是，对于不存在宫内生长受限的SGA，并没有证据证明2岁之内的代谢风险增加，SGA代谢紊乱产生的机制目前暂不清楚，但是在宫内生长受限的动物模型和人类儿童中，代谢问题大多数发生在生长过快的群体中。目前国内针对SGA的干预研究相对较少，对其代谢疾病多中心大样本的研究也少有报道，如何早期识别代谢紊乱发生的敏感时期及诱因，充分把握营养干预窗口期，进一步明确SGA追赶生长的适宜轨迹及速度，是我们面临的难题，这需要建立健全的SGA随访管理体系，开展低出生体重儿代谢疾病的系统管理，完善高危儿代谢筛查机制，以求不断降低其代谢综合征的发生风险，改善远期的生存质量。
所有作者均声明不存在利益冲突
