新生儿缺氧缺血性脑病(hypoxic ischemic encephalopathy，HIE)在足月儿中诊断标准明确，但在早产儿中，HIE的定义、临床病程、治疗及预后情况都更为复杂，目前仅少数研究探讨了早产儿HIE的诊治，但纳入对象及研究结果存在明显异质性。因"医疗警讯事件"的原因，早产儿HIE发生率可能比目前文献报道更高，且与足月儿相比，其病程更复杂、神经发育伤残率更高。本文旨在阐明早产儿HIE的病因、病理、临床特点，探讨其诊断标准及治疗措施，以期促进将来研究设计以及神经保护策略的实施，从而改善早产儿HIE的预后。
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近年来，围产医学不断发展，早产儿存活率显著提高，然而脑损伤问题仍未得到有效解决，以脑室周围白质软化为代表的脑白质损伤是早产儿脑损伤最经典的神经病理学改变[1]。新生儿缺氧缺血性脑病(hypoxic ischemic encephalopathy，HIE)在足月儿中定义明确，系因围产期缺氧窒息导致的脑缺氧缺血性损害，包括特征性的神经病理及病理生理过程，并在临床上出现一系列脑病表现。足月儿HIE诊断标准明确，神经系统发育监测和结局评估也相对标准化。早产儿因围产期大多接受密切监测，若发现明显宫内窘迫则需立即处理，基于如上"医疗警讯事件"原因，既往很少诊断早产儿HIE。然而，当缺氧、感染、炎症、低血糖等多因素协同作用时，单个因素在早产儿脑损伤中的作用就复杂起来。因此，早产儿HIE可能未得到很好的识别与监测。
本文旨在阐明缺氧缺血在早产儿复杂脑损伤过程中的作用，并在目前对其特有病理过程及临床表现认识基础上，探讨适用于早产儿的HIE诊断标准及治疗方案。
现有报道早产儿HIE发病率和流行病学的研究甚少，研究示其发病率为1.3/1 000～9/1 000不等，不同研究中纳入对象存在显著异质性，且研究样本量均较小。Logitharajah等[2]研究结果示部分早产HIE患儿脐血pH>7，因此以脐血pH<7作为诊断标准可能导致漏诊。现有研究报道中均为中重度HIE，若加上轻症HIE，早产儿HIE的真实发病率可能高于足月儿1/1 000～2/1 000的发病率。
胚胎期脑发育过程大致可分为3个阶段：0～12周是脑基本解剖结构形成期，13～27周是神经细胞和胶质细胞增殖迁移期，28～40周则在原有基础上脑继续发育并逐渐建立功能。其中胎龄24～40周是脑发育关键期，包括3大重要发育：脑白质中髓鞘化前的少突胶质细胞前体(premyelinating oligodendrocytes，pre-OLs)、轴突、小胶质细胞和神经元(包括皮层板下神经元和后期移行来的γ-氨基丁酸能神经元)的发育；背侧脑室下区和腹侧神经节隆起两个增殖区的生发上皮迅速发育；丘脑、大脑皮层和基底核的神经元结构迅速发育[3]。早产儿生后脑仍迅速发育，易受缺氧、炎症因子、自由基和兴奋性氨基酸等有害因素损伤，这些损伤将干扰脑发育进程，使脑发育偏离正常轨迹。
氧气、葡萄糖供应缺乏导致能量衰竭，继而引发瀑布式反应，最终导致细胞功能障碍甚至死亡。缺氧后氧化磷酸化障碍引发初次能量衰竭，之后，随着供氧供血恢复，脑代谢短暂恢复正常。二次能量衰竭始于损伤后6～48 h，具体机制尚不明确，现大多认为由氧化应激、兴奋性毒性作用、炎症细胞与炎症因子介导，并最终通过细胞凋亡或坏死的方式引起细胞死亡，一氧化氮介导和线粒体功能障碍在决定受损细胞死亡方式中起着关键作用[4]。
早产脑发生缺氧缺血性损伤的病理生理机制十分复杂，因大脑成熟度、细胞易损性、窒息时间及严重程度不同，缺氧缺血对未成熟脑影响不同。因未成熟脑深部血管网发育尚不完全，缺乏有效侧支循环，且脑血管自身舒缩调节能力不成熟，当缺氧缺血时，脑血管难以通过代偿机制维持有效血流量。由于早产儿血脑屏障发育不成熟，缺氧缺血时构成血脑屏障的重要细胞及连接结构可能受损，导致其通透性增加、功能异常[5]。此外，早产儿脑中少突胶质细胞(oligodendrocytes，OLs)大多为未成熟前体，pre-OLs在妊娠28周时占总OLs数的90%。未成熟OLs极易受缺氧影响，故早产脑发育的不成熟性使其在缺氧后更易受损。
在成熟脑中，深灰质核团处的投射神经元更易受损；而早产脑中皮层板下神经元和尚未成熟的OLs最为脆弱。皮层板下神经元是新皮质中最早出现且最富变化的细胞群，这些细胞受损将导致丘脑与皮层连接异常，故缺氧缺血性损伤后早产儿后期可出现视觉、躯体感觉障碍。以上选择性易损性可能与损伤后钙离子进入细胞、兴奋性受体的表达以及内源性抗氧化机制失效有关[6]。
目前早产儿HIE相关研究有限，且早产儿脑发育不成熟、致病机制复杂、临床表现不典型进一步增加了早产儿HIE的诊断难度。
Chalak等[7]的研究结合美国国家儿童健康和人类发育研究所指南中亚低温治疗标准制定了早产儿HIE神经系统评估标准，包括肌张力、姿势、意识水平、自发活动、原始反射和自主神经系统表现，该研究认为此标准可在胎龄33～35周早产儿中使用；但胎龄更小的早产儿临床体征可能被生理不成熟所掩盖，故该标准是否适用于更小胎龄早产儿需进一步研究。
病初血生化检查有助于评估病情和脏器受累情况。初始酸中毒常提示存在缺氧，而缺氧是导致早产儿后期认知异常的独立危险因素[8]；现有研究多采用pH<7作为诊断标准，但因早产儿酸中毒表现不典型且可能存在延迟反应，故该标准可能导致漏诊。心肝肾等重要脏器功能损害、辅助通气时间延长也提示患儿可能已受到一定程度缺氧损伤[7]，然而，这些表现均无特异性，窒息后酶学改变仅在足月儿中有研究。
磁共振成像(magnetic resonance imaging，MRI)是评估许多新生儿大脑病理状况最为敏感的影像学检查。在足月HIE患儿中，生后10 d左右的MRI影像分度与HIE临床分度相关性良好[9]。足月儿HIE主要涉及两种损伤模式：轻中度者以分水岭模式为主，严重者表现为基底神经节-丘脑模式，长时间严重缺氧可能出现累及背侧脑干和整个大脑皮层的全脑损伤。而在早产儿中，局灶性脑白质损伤是最常见的损伤模式，早产儿脑白质较足月儿更易受损，但皮层易损性较足月儿低，可能因孕晚期早产儿脑中某些亚型谷氨酸受体密度较低，因此兴奋性毒性作用减低。因脑损伤的结构性改变可能在损伤数天后才出现，故常规MRI在疾病初期应用价值有限。近年兴起的弥散加权成像有助于检测弥漫性脑白质损伤，其在窒息后第1天即可发现异常，但该改变是否与预后有关尚不确定。
脑电图(electroencephalogram, EEG)和振幅整合脑电图(amplitude-integrated electroencephalogram，aEEG)是诊断和预测窒息患儿神经系统预后的有效工具。aEEG因使用方便、可床旁监测，近年来在NICU中应用广泛，已成为足月儿HIE标准化诊疗的一部分，可在亚低温治疗过程中持续监测脑功能，且与6月龄时神经系统预后一致性良好[10]。早产儿EEG特点随脑发育的成熟而变化，故结果判读较复杂，目前尚无统一标准，aEEG在早产儿中的规范应用尚需进一步研究。动物研究中，脑电边缘频率抑制可提示急性缺氧后早产脑的损伤，故aEEG/EEG可能有助于早产儿HIE的早期诊断，但未发现脑电抑制与脑组织病理损伤的相关性[11]，故早产儿脑电图判读标准尚需进一步研究。
近红外光谱(near-infrared spectroscopy，NIRS)可分析测定各种病理条件下局部脑氧饱和度(regional cerebral oxygen saturation，rSO2)和氧合指数情况。新生猪缺氧模型实验结果示rSO2越低，脑损害越重[12]。NIRS评估氧合的效用已用于近足月窒息新生儿，Tax等[13]使用NIRS评估胎龄>34周窒息新生儿的外周氧合情况，结果示窒息患儿氧合显著低于正常对照组，而NIRS对更小胎龄早产儿缺氧后脑损伤的监测价值需进一步研究。
耳声发射和自动听性脑干反应检查目前在我国已作为新生儿听力筛查标准项目。Hille等[14]进行的一个荷兰全国范围内的早产儿队列(胎龄<30周，出生体重<1 000 g)研究显示严重出生窒息是听力损害的独立危险因素，故自动听性脑干反应检查可能对早产儿HIE具有辅助诊断和预后评估作用。
确定早产儿HIE的诊断标准有助于临床医师更早识别、监测和预防脑损伤，但目前仅有少数研究，且均为回顾性队列研究，对具体诊断标准尚未达成共识。Chalak等[7]研究纳入9例胎龄33～35周的早产儿，采用美国国家儿童健康和人类发育研究所亚低温治疗的标准界定早产儿HIE，即：脐血pH<7且碱剩余<－16 mmol/L、医疗警讯事件、生后10 min Apgar评分<5分且需要辅助通气。Salhab等[15]的研究纳入61例胎龄31～36周的早产儿，该研究将脐血pH<7的患儿均诊断为HIE。Logitharajah等[2]的研究纳入55例胎龄26～36周的早产儿，其以Apgar评分1 min<5分、5 min<7分、脐血pH<7、产程中胎心异常、羊水粪染、需要复苏、惊厥、多器官功能衰竭以及生后6周头颅MRI见典型改变作为诊断标准。Schmidt等[16]的研究纳入12例胎龄32～36周的早产儿，诊断标准与Logitharajah等[2]的研究相似：生后5 min Apgar评分<6分，脐血pH<7或碱剩余<－15 mmol/L，产程中出现医疗警讯事件，生后出现惊厥、肌张力降低等脑病表现。
基于现有研究结果，Gopagondanahalli等[17]提出以下标准：(1)确诊早产儿HIE(以下2条均满足)：①新生儿脐血或生后1 h内初采血样本pH≤7且碱剩余≤－12 mmol/L；②新生儿期脑病表现：胎龄33～35周的婴儿按Sarnat分级[18]的所有标准(不含EEG)进行分期，胎龄<33周的婴儿，按是否有神经系统检查典型改变亦或抽搐表现判定。(2)疑诊早产儿HIE(符合以下6条中任意2条)：①新生儿脐血或生后1 h内初采血样本pH 7.01～7.2；②早期(生后48 h内)多系统受累，如肾、肝、心脏功能障碍；③提前可识别的医学警讯事件(如胎盘早剥、子宫破裂、脐带脱垂等)伴胎心监护提示宫内窘迫；④在没有呼吸系统/神经肌肉疾病的情况下，需长时间(超过72 h)辅助通气；⑤代谢性酸中毒缓解延迟(超过24 h)；⑥生后第1周内MRI检查发现典型易损区损伤(以脑白质和基底神经节损伤为主，皮质病变相对较轻)。
Gopagondanahalli等[17]的诊断标准基于现有研究结果得出，涉及病史、临床表现、生化及影像检查多个方面，有一定参考价值，但由于现有研究均为回顾性，且纳入病例数较少，故仍有待进一步研究。
早产HIE患儿常存在多器官系统受累，包括肾脏、肝脏、心脏、胃肠等，因此需更积极予以支持治疗，并持续监测心肺功能，早期发现和治疗多器官功能损害[19]。目前，亚低温治疗可改善中重度HIE足月儿神经系统预后已被许多研究证实，昆士兰2018年HIE指南也推荐对胎龄≥35周早产儿有指征地进行亚低温治疗。
然而，对于胎龄35周以下HIE患儿，临床上仍以稳定循环等支持治疗为主，至于是否采取亚低温治疗存在很大争议。Rao等[20]对胎龄34～35周早产儿实施亚低温治疗的安全性进行回顾性研究，结果显示在胎龄34～35周早产儿中进行亚低温治疗操作可行；然而，其不良反应的风险需慎重考虑，早产儿亚低温治疗中死亡率、治疗中需要复温率、高血糖率均显著高于足月儿组。Herrera等[21]对30例胎龄33～35周早产儿的回顾性研究也得出类似结果：早产HIE患儿亚低温治疗中持续性代谢性酸中毒、低血压、凝血功能障碍等不良反应发生率均较高。目前尚无设计合理的大样本随机对照临床试验证明胎龄35周以下HIE患儿可从亚低温治疗中获益。
总的来说，据现有研究结果，对胎龄>35周、出生体重>1 800 g的患儿有指征地进行亚低温治疗对神经系统有一定保护作用，总体利大于弊，需针对个体单独评估；对于胎龄33～35周HIE患儿，亚低温治疗操作可行，可在病情初步稳定后实施，由于其风险性，需咨询新生儿专家意见、谨慎选择，实施过程中需密切监测心肺指标、氧合、尿量和惊厥发作情况；对于更小胎龄HIE患儿，目前无相关研究证实其安全性与有效性。
早产儿HIE神经系统预后现尚不明确，仅少数小样本研究有报道。Chalak等[7]的研究示所有HIEⅠ、Ⅱ期患儿1岁时神经系统检查结果正常，且达到了标准发育里程碑，而所有HIE Ⅲ期的患儿均存在显著神经发育伤残，其中有2例患儿死亡。在Logitharajah等[2]的研究中，15例(33%)HIE患儿死亡，15例(33%)患儿预后良好，但预后情况与HIE严重程度无显著相关。
综上，早产儿与足月儿HIE主要存在以下不同点：早产儿HIE临床表现多不典型，存在中度酸中毒的早产儿最初常无明显异常临床症状，故比同等程度酸中毒的足月儿较少受到干预；早产儿HIE后期神经发育伤残率更高，考虑与发育中脑的易损性有关；早产儿脑具有明显的选择易损性，皮层板下神经元和pre-OLs细胞常受损严重；早产儿HIE若出现惊厥发作，预后往往较足月儿更差。
缺氧缺血对未成熟脑的损伤模式复杂，早产儿HIE具有多种多样的临床表现，其识别、诊断、评估、治疗和预后判断均较困难，需进一步研究。
所有作者均声明不存在利益冲突
