通过对单中心儿童受者肾移植疗效的总结，探讨安全有效扩大供肾来源与提高儿童肾移植成功率的举措。
2002年9月至2019年9月，华中科技大学同济医院附属同济医院器官移植研究所实施儿童肾移植(受者年龄<18岁)111例，根据成人供肾41例及儿童供肾70例分为两个大组，前者又分为亲属活体供肾19例及器官捐献供肾22例两个亚组，后者分为单侧供肾移植48例及双侧供肾移植22例两个亚组。回顾性分析其临床资料和移植预后。
成人供肾组受者年龄为(15.6±1.9)岁，亲属活体供肾组术后发生移植物功能恢复延迟0例，器官捐献供肾组6例(27.3%)，两组差异有统计学意义(P<0.05)。随访22～181个月，移植肾1、5年存活率在亲属活体供肾组和器官捐献供肾组之间差异无统计学意义(1年：100%比94.1%；5年：93.8%比94.1%)。儿童供肾组的供者年龄在单侧供肾组和双侧供肾组分别为6(0.6，60.0)个月和0.5(0.1，2.0)个月(P<0.05)，受者年龄分别为(9.5±5.3)岁和(11.5±1.8)岁，差异无统计学意义(P>0.05)，其中包括<1岁的婴儿受者肾移植7例。单侧供肾移植组3例(6.3%)发生血栓，双侧供肾移植组5例(22.7%)发生血栓，差异无统计学意义(P＝0.06)。随访4～54个月，移植肾1、2年存活率在单侧供肾组为85%和80%，在双侧供肾组为75%和70%(组间差异无统计学意义)。除血栓形成外，导致儿童移植肾功能丧失的其他原因包括急性排斥反应和原发病复发等。儿童移植受者1年存活率在单侧供肾组为98%，双侧供肾组为95%。
成人供肾给大龄患儿可获得满意疗效，儿童供肾给儿童受者的移植肾存活率有待进一步提高，尤其对新生儿供肾，应在充分评估风险后使用。
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肾移植是改善尿毒症状态的最佳替代疗法，对儿童受者尤其如此[1]。然而，由于经济发展落后、医疗条件有限和对儿童肾移植认识不足等原因，我国的儿童肾移植工作一直处于相对滞后水平。直到近年，在公民逝世后器官捐献的带动下，我国儿童肾移植才迎来了春天。我院2002年9月至2019年9月共完成儿童受者肾移植111例，其中70例(65%)为儿童捐献供肾。本文回顾性分析相关临床资料，重点关注儿童供肾移植给儿童受者的特点与难点，现报道如下。
本研究为单中心回顾性队列研究，纳入2002年9月1日至2019年9月30日在华中科技大学同济医学院附属同济医院实施的年龄<18岁儿童受者肾移植111例，其中19例(17%)为成人亲属活体供肾，92例(83%)为器官捐献供肾，后者又包括70例(76%)儿童供肾和22例(24%)成人供肾。本研究经华中科技大学同济医学院医学伦理委员会批准([2019]伦审字S103号)。
除低龄婴儿受者外，移植肾常规放置于髂窝内。4例年龄<1岁的先天性肾病综合征(芬兰型)患儿在肾移植同时切除自体双肾，移植肾置于右侧腹腔内。当儿童供者年龄<1岁时，术后给予受者抗凝治疗持续3～5 d：普通肝素静脉注射泵入，10 U·kg-1·h-1起，调节部分凝血活酶时间至40～43 s。
根据住院病历、门诊随访和电话、网络随访等方式收集临床资料，根据成人供肾及儿童供肾分为两个大组，前者又分为亲属活体及器官捐献供肾两个亚组，后者分为单侧供肾及双侧供肾移植两个亚组。统计各组受者一般情况、手术方式、免疫抑制方案、移植肾功能恢复延迟(DGF)发生率、急性排斥反应(AR)发生率、感染发生率、肾病复发率和移植肾/受者存活率。本研究中DGF定义为肾移植后1周内需要透析>1次。AR均为Banff标准下的病理诊断证实。供、受者HLA配型在2010年之后增加HLA-DQ位点。
应用STATA 15.1统计软件对数据进行处理，正态分布的计量资料以Mean±SD描述，两组间比较采用独立样本t检验；非正态分布的计量资料以M(Q1，Q3)描述，组间比较采用秩和检验；计数资料用百分比和率描述，组间比较采用卡方检验或Fisher's确切概率法检验(理论频数小于5时)。移植肾和受者生存分析采用Kaplan-Meier法，生存率比较用Log-rank检验。P<0.05为差异有统计学意义。
本研究中的41例成人供肾由19例亲属活体供肾和22例成人器官捐献供肾组成，两组受者均以男性居多，平均年龄均为15.5岁，除成人器官捐献组中1例为抢先移植外，均在肾移植前接受过透析治疗(表1)。免疫抑制方案差异无统计学意义，亲属活体供肾组的HLA-A、B、DR错配数显著低于器官捐献供肾组：(2.4± 0.9)个比(3.7±1.4)个(P<0.01)，但病理证实的AR发生率在两组间差异并没有统计学意义(11.8%比5.6%，P>0.05)。亲属活体供肾组无DGF发生，而器官捐献供肾组发生6例DGF(27.3%，P<0.05)。中位随访92个月和75个月，移植肾1年存活率在亲属活体供肾组和器官捐献供肾组分别为100%和94.1%，5年移植肾存活率分别为93.8%和94.1%，差异均无统计学意义。
亲属活体供肾组和成人器官捐献供肾组一般资料及移植预后[例(%)]
亲属活体供肾组和成人器官捐献供肾组一般资料及移植预后[例(%)]
| 分组 | 例数 | 男性受者 | 受者年龄(岁) | 移植前透析 | HLA错配数(个，Mean±SD) | |||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| 抢先治疗 | 血液透析 | 腹膜透析 | ABDR位点 | DQ位点 | ||||
| 亲属活体供肾组 | 19 | 12(63.2) | 15.6±2.1 | 0 | 17(89.5) | 2(10.5) | 2.4±0.9 | 0.6±0.2 |
| 成人器官捐献供肾组 | 22 | 15(68.2) | 15.5±1.8 | 1(4.5) | 17(77.3) | 4(18.2) | 3.7±1.4 | 1.1±0.2 |
| P值 | NS | NS | NS | <0.01 | NS | |||
| 分组 | 诱导治疗 | 他克莫司维持治疗 | 无激素维持治疗 | 移植物功能恢复延迟 | 病理证实的急性排斥反应a | 随访时间[月，M(Q1，Q3)] | 1年移植肾存活率(%) | 5年移植肾存活率(%) |
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| 亲属活体供肾组 | 5(26.3) | 16(84.2) | 6(31.6) | 0 | 2(11.8) | 92(68，145) | 100 | 93.8 |
| 成人器官捐献供肾组 | 10(45.5) | 20(90.9) | 9(40.9) | 6(27.3) | 1(5.6) | 75(22，181) | 94.1 | 94.1 |
| P值 | NS | NS | NS | <0.05 | NS | NS | NS |
注：NS为差异无统计学意义，a亲属活体供肾组2人失访，成人器官捐献供肾组4人失访
所有70例儿童供者的年龄分布：新生儿(<1个月)供肾20例(29%)，婴儿供肾(1个月～1岁)35例(50%)，1～18岁儿童供肾15例(21%)。70例接受儿童供肾的受者年龄较集中，7～18岁有57例(82%)，此外还包括小于1岁婴儿肾移植7例(2例婴儿接受了2次肾移植，故5例受者7次肾移植纳入研究)、1～2岁低龄幼儿受者3例和2～7岁受者3例。
根据移植手术方式，分为儿童单侧供肾组48例和儿童双侧供肾组22例，双侧供肾组中16例(72.7%)供者来自于新生儿供肾，使该组的供者年龄为0.5(0.1，2.0)个月，显著低于单供肾组6(0.6，60.0)个月(P<0.05)，这与手术医师对手术方式的主动选择相关(表2)。对应的两组受者在性别、年龄、移植前透析、供受者HLA错配数、诱导方案和激素维持治疗等方面差异均无统计学意义。双侧供肾组较多受者(54.5%)早期以环孢素A为主要维持方案，原因来自于我中心已报道的儿童双侧供肾移植用药经验[2]。单侧供肾组有10例(20.8%)为再次肾移植，而双侧供肾组均为初次肾移植。
儿童供肾组一般资料[例(%)]
儿童供肾组一般资料[例(%)]
| 分组 | 例数 | 男性受者 | 受者年龄(岁) | 供者年龄[月，M(Q1，Q3)] | 新生儿供肾 | 再次肾移植 | HLA错配数(个，Mean±SD) | |
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| ABDR位点 | DQ位点 | |||||||
| 儿童单侧供肾组 | 48 | 25(52.1) | 9.5± 5.3 | 6(0.6，60) | 5(10.4) | 10(20.8) | 4.3± 1.2 | 1.0± 1.0 |
| 儿童双侧供肾组 | 22 | 13(59.1) | 11.5± 1.8 | 0.5(0.1，2) | 16(72.7) | 0 | 4.1± 1.1 | 1.4± 0.7 |
| P值 | NS | NS | <0.05 | <0.01 | <0.05 | NS | NS | |
| 分组 | 移植前透析 | 诱导治疗 | 他克莫司维持治疗 | 无激素维持治疗 | ||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| 抢先移植 | 血液透析 | 腹膜透析 | 抗CD25单抗 | 淋巴细胞清除剂 | 无 | |||
| 儿童单侧供肾组 | 13(27.1) | 20(41.7) | 15(31.2 | 8(16.7) | 33(68.7) | 7(14.6) | 42(87.5) | 27(60.0) |
| 儿童双侧供肾组 | 8(36.4) | 7(31.8) | 7(31.8) | 4(18.2) | 18(81.8) | 0 | 10(45.5) | 15(83.3) |
| P值 | NS | NS | <0.01 | NS | ||||
注：NS为差异无统计学意义
早期移植肾动脉或静脉血管栓塞是直接导致儿童供肾移植失败的严重并发症，本组病例在儿童单侧供肾组发生3例(6.3%)，双侧供肾组发生5例(22.7%，P＝0.06，表3)。8例供者年龄为2(0.07，3.9)个月，受者年龄(8.8±4.9)岁(表4)。两组病例血栓多发在术后24 h内，8例中7例都在术后的首次床旁彩超中即观测不到单侧或双侧移植肾内血流信号。仅1例血栓发生在康复出院后1周(移植后30 d)。其余外科并发症包括肾动脉狭窄3例、尿漏2例和移植肾积水4例。3例肾动脉狭窄均发生在单侧肾移植组，其中2例行球囊扩张术后好转，1例为供肾动脉开口处腹主动脉瓣缺失，于术后2个月接受再次肾移植。2例尿漏均经膀胱减压后自行好转。4例移植肾积水中3例为轻度，集合系统分离<1 cm，移植肾功能正常，未予特殊处理；1例伴输尿管上段扩张，经开放手术行尿路重建后好转。
儿童供肾组并发症及移植预后[例(%)]
儿童供肾组并发症及移植预后[例(%)]
| 分组 | 例数 | 早期血管栓塞a | 其他并发症 | ||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|
| 移植物功能恢复延迟b | 尿漏b | 移植肾积水b | 动脉狭窄c | 病理证实的急性排斥反应b | |||
| 儿童单侧供肾组 | 48 | 3(6.3) | 11(24.4) | 1(2.2) | 2(4.4) | 3(6.7) | 11(24.4) |
| 儿童双侧供肾组 | 22 | 5(22.7)a | 6(33) | 1(6) | 2(11) | 0 | 3(17) |
| P值 | 0.06 | NS | NS | NS | NS | NS | |
| 分组 | 其他并发症[例(%)]c | 随访时间[月，M(Q1，Q3)] | 1年移植肾存活率(%) | 2年移植肾存活率(%) | 1年受者存活率(%) | ||
|---|---|---|---|---|---|---|---|
| 肾病复发 | 肺部感染 | 泌尿系感染 | |||||
| 儿童单侧供肾组 | 3(6.7) | 6(13.3) | 4(8.9) | 24(4，53) | 85 | 80 | 98 |
| 儿童双侧供肾组 | 3(17.6) | 6(35.3) | 3(17.6) | 39.5(22，54) | 75 | 70 | 95 |
| P值 | NS | NS | NS | NS | NS | NS | |
注：NS为差异无统计学意义；a其中1例血栓发生在术后1个月；b删除术后1周内血栓病例，包括单侧供肾组3例，双侧供肾组4例；c删除术后早期血栓病例
儿童供肾组血栓病例详情
儿童供肾组血栓病例详情
| 病例a | 移植方式 | 性别 | 受者年龄 | 供者年龄 | 术后发现血栓时间 | 是否再次肾移植 |
|---|---|---|---|---|---|---|
| 1 | 单侧供肾 | 男 | 2.5岁 | 4个月 | 12 h | 否 |
| 2 | 单侧供肾 | 男 | 10岁 | 5个月 | 6 h | 否 |
| 3 | 单侧供肾 | 男 | 4个月 | 4个月 | 1 h | 是 |
| 4 | 双侧供肾 | 女 | 14岁 | 2个月 | 一侧4 h、一侧2 d | 是 |
| 5 | 双侧供肾 | 女 | 10岁 | 1 d | 2 h | 是 |
| 6 | 双侧供肾 | 女 | 11岁 | 2 d | 30 d | 否 |
| 7 | 双侧供肾 | 男 | 10岁 | 3 d | 5 h | 是 |
| 8 | 双侧供肾 | 女 | 13岁 | 2个月 | 一侧9 h、一侧3 d | 是 |
注：a病例按移植时间先后排列
删除术后1周内因血栓导致移植失败的受者后，儿童单侧供肾组和双侧供肾组的DGF发病率分别为24.4%和33%(P>0.05)。绝大多数(14/17，82.4%)DGF经辅助透析2～3周后痊愈，1例因继发混合性AR、2例因不明原因的移植肾功能恢复欠佳而均接受再次肾移植。
儿童单供肾组发生AR 11例(24.4%)，包括T细胞介导性AR 8例、混合性AR 2例和抗体介导性AR 1例。除4例因程度严重而导致移植肾功能丧失外(表5)，7例均治疗好转。双侧供肾组发生AR 3例(17%)，均为T细胞介导性。两组的AR发生率差异无统计学意义。
儿童供肾组非血栓性移植肾功能丧失病例详情
儿童供肾组非血栓性移植肾功能丧失病例详情
| 病例a | 移植方式 | 性别 | 受者年龄(岁) | 移植肾存活时间(月) | 移植肾功能丧失原因 | 备注 | 是否再次肾移植 |
|---|---|---|---|---|---|---|---|
| 1 | 双侧供肾 | 男 | 13 | 16 | 原发病复发 | IgA肾病 | 否 |
| 2 | 单侧供肾 | 女 | 10 | 24 | 原发病复发 | 原发性高草酸尿症 | 否 |
| 3 | 单侧供肾 | 男 | 11 | 1 | 肾动脉狭窄 | 供肾动脉未带腹主动脉瓣 | 是 |
| 4 | 单侧供肾 | 男 | 8 | 4.5 | 急性排斥反应 | 环孢素A转换他克莫司过程发生 | 是 |
| 5 | 单侧供肾 | 男 | 13 | 12 | 急性排斥反应 | 依从性较差 | 否 |
| 6 | 单侧供肾 | 男 | 8 | 3 | 急性排斥反应 | 再次肾移植 | 否 |
| 7 | 单侧供肾 | 女 | 0.5 | 0.5 | 急性排斥反应 | 发生于移植肾功能恢复延迟过程中 | 是 |
| 8 | 单侧供肾 | 女 | 12 | 1 | 原因不明 | 移植肾功能恢复延迟之后移植肾恢复欠佳 | 是 |
| 9 | 单侧供肾 | 男 | 13 | 7 | 原发病复发 | 局灶节段肾小球硬化症 | 否 |
| 10 | 单侧供肾 | 女 | 10 | 1.8 | 原因不明 | 移植肾功能恢复延迟之后移植肾恢复欠佳 | 是 |
注：a病例按移植时间先后排列
肺部感染在单侧供肾组和双侧供肾组各出现6例(13.3%比35.3%，P>0.05)，均经治疗后痊愈。单侧供肾组发生需入院治疗的泌尿系细菌感染4例(8.9%)，双侧供肾组发生3例(17.6%，P>0.05)，均为肠杆菌属。其他部位的病毒感染，包括水痘-带状疱疹、腮腺炎、手足口病和巨细胞病毒相关性肝炎共6例，以及EB病毒相关性淋巴细胞增殖性疾病1例，均确诊后治疗痊愈。围手术期出现供者来源的耐碳青霉烯肺炎克雷伯杆菌感染2例，经美罗培南延时泵入联合替加环素方案治疗后得以控制。无真菌感染受者。
经中位随访24个月和39.5个月，儿童单侧供肾组和双侧供肾组的1年移植肾存活率分别为85%和75%；3年移植肾存活率分别为80%和70%(图1、图2)。除了上述血栓导致移植肾功能丧失之外，其他导致移植肾丢失的原因包括AR、肾病复发和肾动脉狭窄等，均在表5中详细罗列。
总体来说，儿童供肾组的1年和2年移植物存活率分别为81.7%和76.6%，均低于成人供肾组(97.2%，97.2%，P<0.05)。
本研究包含的111例移植由91例受者接受1次肾移植和10例受者接受2次肾移植组成。101例受者的肾脏原发病包括儿童囊性肾脏疾病10例、IgA肾病10例、局灶节段性肾小球硬化(FSGS)8例、先天性肾病综合征8例、慢性肾小球肾炎6例、抗中性粒细胞胞浆抗体相关性肾炎5例、纤毛病3例、Alport综合征2例、原发性高草酸尿症2例，IgM肾病2例、肾发育不良2例、Frasier综合征2例和原因不明者41例(40.6%)。
在4～181个月的随访时间内，移植后出现的病理证实肾病复发包括：FSGS 3例(复发率37.5%)、IgA肾病2例(复发率20%)和原发性高草酸尿症2例(复发率100%)。3例FSGS中2例在移植后1个月内复发，进展快速且治疗效果不佳；1例在肾移植后3年复发，目前保守治疗中。2例IgA肾病中1例在移植后1年时复发，进展迅速，治疗无效而很快恢复血透；1例在移植后2个月复发，经保守治疗后控制良好。2例原发性高草酸尿症受者均在肾移植完成后才回报基因诊断结果，1例在复发后较早接受了肝脏移植，但移植肾病变持续进展，受者恢复血透；1例在术后3周即出现移植肾内大量草酸盐结晶，目前等待行肝肾联合移植。
我国的儿童肾移植相对欧美发达国家较为滞后。在器官捐献工作全面开展以前，只有少数大龄儿童接受了成人供肾移植。直至近年，儿童器官捐献才给各年龄层次的儿童尿毒症患者带来了接受肾移植治疗的机会。对于儿童受者更适宜接受成人供肾还是儿童供肾目前尚存在争议。在美国，儿童肾移植的共识是优先选择成人供肾，优点是移植肾能很快满足儿童受者的生理需要，且手术并发症少、成功率高。本组成人供肾移植给大龄儿童，无论是亲属活体供肾还是器官捐献供肾均取得了极好的临床效果，并发症少，5年存活率超过93%。然而，成人供肾移植给儿童(尤其对低龄儿童)也存在明显缺点：(1)可能存在移植肾的低灌注损伤；(2)移植肾功能废用性下降；(3)供肾相对低龄小儿受者过大，多需放置于腹腔内，有一定的肠道并发症风险。儿童供肾对儿童受者除了手术相关并发症风险较高外，也具有一定优势：(1)避免低灌注损伤；(2)供肾大小能随着儿童的生长发育不断生长，可能具备长期的生理学优势。
血栓形成并发症是儿童受者接受儿童供肾移植早期功能丧失的最重要原因。本组病例中，22例儿童双供肾移植共有5例供肾因血栓形成而功能丧失，其中4例发生在移植后3 d内，表明移植后3 d为血栓形成的高危期。
改进手术技巧是减少甚至避免血栓并发症的重要措施。国内中南大学湘雅二医院创新性采用建立动脉流出道的方式行极低体重供者儿童双肾整块移植取得了良好的效果，有效避免了血栓形成并发症[3]，但例数偏少，其优势还有待进一步增加样本数后进行评价。值得注意的是，本组儿童双侧供肾移植的供者平均年龄仅1.1个月，大幅增加了手术难度，也增加了血栓形成并发症的风险[4]。来自英国的130例报道[5]，采用<10 kg的儿童供者双侧肾移植给以成人为主的受者，也有8例因血栓形成而功能丧失。因此，来自过小(比如体重小于3.5 kg的新生儿)的供者双侧肾移植可能无法完全避免血栓形成并发症，在未来应该考虑谨慎使用。此外，本组有1例来自新生儿双侧供肾移植，在术后恢复顺利的情况下罕见地于术后1个月发生双肾血栓，考虑为严重酸中毒诱发高凝状态，因而也需要注意肾移植后的代谢性酸碱平衡。本组病例的儿童单侧供肾移植组也有3例发生早期血栓形成，但2例发生在3岁以内婴幼儿受者的肾移植，对于较大的儿童受者而言，单肾移植的血栓形成风险较低。
本组儿童供肾移植的AR发生率在单肾移植组为24.4%，在双肾移植组为17%，均显著高于我院接受儿童供肾的成人受者AR发生率(2.2%～5.4%)[6]。说明儿童的免疫系统具其自身的独特性，并不会因其体格发育不完善而不易发生排斥反应。此外，儿童供肾体积较小，对排斥损伤的耐受能力可能较低，故儿童供肾移植后的AR更容易导致移植肾功能丧失(本组出现4例)。因此，儿童肾移植后的排斥反应值得重视，需要加强预防、加强诊断和及时治疗。
总的来说，本组儿童供肾移植的临床效果并不十分理想，儿童单侧供肾的2年存活率为80%，双侧供肾为70%，显著低于儿童受者接受成人供肾的存活率(97.2%)，也显著低于本中心既往报道的成人受者接受儿童单侧供肾移植存活率[6,7]。当然因随访时间长短不一、跨度较大而可能存在存活率比较上的一定偏倚，但还是反映了总体情况。由于儿童接受儿童供肾移植尚处于早期起步阶段，难免有很多探索性的工作，包括供者年龄下限的探索、极低龄儿童受者肾移植的尝试、以及单/双侧肾选择标准的摸索等，因而可能影响了本组病例的总体移植肾存活效果。在未来，更多地选择1岁以上儿童供者实施单侧肾移植，选择3月龄至1岁之间的儿童供者双侧肾移植给大龄儿童，能有效减少并发症风险及显著提高移植肾存活率[8,9,10]。此外，在分配和选择受者时还需要综合考虑供者的体重、肾脏大小及血管条件等重要因素[11]。还要重视儿童供肾质量及儿童受者原发病的评估，并加强急性排斥反应的防治及儿童受者的依从性，相信下一阶段儿童肾移植的临床效果会越来越好。
所有作者均声明不存在利益冲突
