肺炎链球菌是导致儿童感染性疾病的重要病原菌之一，可以引起肺炎、中耳炎等非侵袭性疾病及脑膜炎、胸膜炎、菌血症、化脓性感染等侵袭性疾病，尽管肺炎链球菌疫苗已开始使用，临床也有多种敏感抗生素可以选择，但侵袭性肺炎链球菌疾病(invasive pneumococcal diseases，IPDs)导致的疾病负担仍非常严重，且造成许多持久的、不良的后果。现就IPDs及致病菌株的国内外进展进行阐述，为疫苗设计、免疫策略的选择及临床诊治提供参考。

常见报道的IPDs主要有细菌性脑膜炎、细菌性胸膜炎、关节炎、腹膜炎、脓毒症、脑脓肿等。有学者报道，成人IPD可引起心肌梗死、心律失常和心力衰竭等心血管不良事件发生^[10]，虽然尚未见儿童相关方面的报道，但也要引起临床医师的重视。由于病例选择、地域、培养技术等多方面影响，不同地方的研究显示疾病的分布也存在差异。

我国多中心的研究表明，脑膜炎在IPDs中最为常见，占39.2%，其次为菌血症肺炎(29.8%)、无病灶性血流感染(20.4%)等^[11]。之前多中心的研究中IPDs致病株58.5%分离自血液、28.1%分离自脑脊液、12.9%来自胸腔积液、0.5%为关节腔积液来源^[12]。苏州资料显示脑膜炎占31.3%、脓毒症占27.5%、肺炎占21.3%、其他占20.0%^[13,14]。儿童监护病房中IPD的监测中，发现细菌性脑膜炎占43.3%、胸膜炎为33.3%(其中80%伴坏死性肺炎)、脓毒症占18.1%、坏死性筋膜炎占3.3%^[15]。然而，澳大利亚的资料显示细菌性肺炎是最常见的IPD(48%)，其次为原发性菌血症(36%)、细菌性脑膜炎(15%)等^[16]。葡萄牙资料则显示，未广泛接种疫苗(2015年)之前，IPD主要是菌血症、脑膜炎、胸腔积液及其他^[17]。从全球文献统计资料来看^[8]，肺炎链球菌脑膜炎在健康人群中的发病率为0.8/10万，免疫功能缺陷者则高达14/10万人，脓毒症的发生率在获得性免疫缺陷综合征患者中为91/10万，明显高于健康对照组(24/10万)。我国最新统计数据则显示儿童肺炎链球菌菌血症发病率为0.94/10万～2.66/10万，脑膜炎则为0.58/10万～1.25/10万^[18]。

细菌性脑膜炎以其高病死率及高后遗症在IPD中占有重要地位，也是IPD中研究最多的一种疾病。全球最新监测资料表明，肺炎链球菌是细菌性脑膜炎的重要病原，是导致脑膜炎后带残生存年最长的细菌^[19]。澳大利亚一项关于儿童细菌性脑膜炎的细菌病原研究中，肺炎链球菌占全部患者的25%，尤其在2001年PCV7疫苗引入前频繁检出；细菌性脑膜炎的发病率从1992年至2002年的每年21/10万下降至2003年至2014年每年11/10万，但随着疫苗的常规接种，出现了非疫苗血清型菌株^[20]。亚洲1999年至2003年的资料显示：1～23月龄的儿童肺炎链球菌细菌性脑膜炎的发病率为5.1/10万^[21]。中国未将PCV纳入免疫规划，近30年的资料显示，1～59月龄儿童患肺炎链球菌细菌性脑膜炎的发病率为14/10万^[22]。研究发现肺炎链球菌脑膜炎病死率为20%～50%^[23,24]。尽管在疫苗预防和辅助治疗方面不断取得进展，细菌性脑膜炎仍然是一个长期问题，其中原因包括抗生素抗药性增加、血清型转换和疫苗接种失败等^[25]。

肺炎链球菌脓毒症在临床上也很常见，其可单独发生，也可合并其他部位病变，如合并脑膜炎、肺炎、脓胸及胸腔积液等，严重的合并脓毒症休克，可引起死亡。其他IPD包括细菌性关节炎、骨髓炎、脑脓肿等等多数均是肺炎链球菌脓毒症的合并感染。

荚膜是肺炎链球菌重要的毒力因子，荚膜肿胀实验则是目前WHO公认的肺炎链球菌血清分型的"金标准"。目前肺炎链球菌共有90余个血清型。随着PCV疫苗在欧美国家及某些地区的广泛接种，肺炎链球菌的血清型出现了变化。其中疫苗血清型逐渐减少，疫苗之外的血清型则呈现逐渐上升趋势，被称为"血清型替代"现象。引起IPD的菌株中也存在这种现象。

为了解疫苗接种前后的IPD致病株血清型改变，有学者统计了全球68项IPD相关研究，这些研究来自38个将PCV纳入免疫规划的国家，其中14个国家引入PCV7，24个国家接种PCV10或PCV13，结果发现，使用PCV7的国家在广泛接种后，19A型所占的比例升高(21.8%)，接种PCV10或PCV13的国家其所占比例则明显降低(14.2%)。且在疫苗广泛接种以后，非PCV13疫苗血清型导致的IPD平均占42.2%，不过这一比例存在一定地区差异，其中北美57.8%、欧洲71.9%、西太平洋地区45.9%、拉丁美洲28.5%、非洲国家42.7%、东方地中海国家则仅为9.2%。最常见的非PCV13血清型主要为22F、12F、33F、24F、15C、15B、23B、10A和38型等，不过其排列顺序因国家和地区不同而异^[26]。英国对比了PCV7和PCV13广泛接种前后的资料，发现与PCV7接种之前相比，所有年龄组PCV7相关血清型导致的IPDs发病率下降了97%；自PCV13广泛使用以后，增加的血清型，即除PCV7之外的其他PCV13血清型导致的IPD减少了64%；但同时发现，自采用PCV7以来，非PCV13血清型引起的IPD发病率翻了一番，自2013年以后，8、12F和9N型所致的IPD发病率增加迅速，在2016年至2017年，其中40%以上的肺炎链球菌感染患者是由这3种类型所致^[27]。美国则发现了自PCV13疫苗接种后35B型有明显上升趋势^[28]。

我国缺乏非常全面的资料，北京儿童医院牵头的IPDs多中心研究曾报道，2006年至2008年最常见的血清型为19F(19.9%)、14(19.3%)、19A(18.1%)、6B(9.4%)和23F型(6.4%)^[12]；苏州资料则显示2010年至2015年，该地区引起IPD最常见血清型为6B和14型^[13,14]。河北省的报道(2014年至2016年)则主要为19F、14、6A/B、19A和20型等^[29]。最近有学者通过文献分析统计了全国近年来的资料，结果发现中国大陆主要的血清型为19F(30.1%)、23F(12.2%)、19A(9.2%)、6B(7.3%)、14(7.0%)和6A型(6.1%)等^[30]。韩国1991年至2016年统计资料显示，最常见的血清型为19A(16.8%)、23F(13.2%)、6B(8.9%)和14型(8.4%)^[31]。可见IPD的致病血清型随着年代、地域、免疫接种情况不同等有不同变化。尤其是血清型19A型并不是PCV7血清型，且中国未广泛接种PCV7，所以其在中国的地位如此之高说明其可能本就广泛存在于中国，Ma等^[32]发现深圳地区19A型迅速增长，提示含19A型的PCV13较PCV7更适用于中国儿童，目前中国已经开始使用该疫苗，对于广大的中国儿童来说是非常有益的。

IPDs是引起儿童高病死率及致残率的一组疾病，造成的疾病负担非常严重，有幸的是已有疫苗能够覆盖常见的致病菌株。疫苗使用后，仍存在细菌血清型不断变化、替代、耐药菌株不断产生、疫苗接种失败或无效等问题，因此，IPDs仍是儿童面临的重大疾病，且鉴于中国既无全面的IPDs儿童监测网络，也未将PCV疫苗引入免疫规划，在中国大陆进行IPDs菌株的监测仍是非常必要的。目前我国很多研究者在积极建立我国IPDs的监测网，但由于临床医师、检验医师的意识不同、培养技术有一定难度、培养的阳性率偏低、抗生素的早期不规范使用及经济、设施等诸多方面的因素，仍然是困难重重，只有不断提高意识、加强培养及适当投入，才能在我国形成有效的IPDs监测系统，需要儿科医师的广泛关注及大力支持，防治儿童IPDs仍然任重而道远。