探讨2019-新型冠状病毒（2019-nCoV）感染的肺炎（COVID-19）患者不同血清白蛋白浓度与淋巴细胞水平之间的关系。
采用回顾性研究方法，收集2020年1月24日至2月12日在湖北省孝感市汉川市人民医院欢乐街院区住院的205例COVID-19患者的一般资料、血清白蛋白（ALB）、淋巴细胞数（LYM）、淋巴细胞百分比（LYM%）及其他检验参数水平，分析COVID-19患者的临床资料特征；以ALB浓度35 g/L为切点分为低ALB组和正常ALB组，行组间对照分析不同ALB浓度时LYM、LYM%水平的差异和LYM、LYM%下降的发生率差异；分析低白蛋白血症时ALB浓度与LYM、LYM%水平的相关性。
17.5%的COVID-19患者合并低白蛋白血症，低ALB组的LYM、LYM%水平显著低于正常ALB组（P<0.001） ,低ALB组的LYM、LYM%下降的发生率显著高于正常ALB组（P<0.05）,低ALB组中LYM、LYM水平分别与血清ALB浓度呈显著正相关（P<0.05）。
COVID-19患者淋巴细胞水平下降可能与低白蛋白血症有关，应积极干预COVID-19合并低白蛋白血症的患者，维持血清白蛋白在正常范围。
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2019新型冠状病毒（2019-nCoV）是冠状病毒属中的一种亚型，在人群中传播能力强，最早发现于2019年12月湖北省武汉市，之后迅速在国内其他省市和世界范围内流行传播[1,2]。2019-nCoV主要侵犯体内的呼吸系统，引起新型冠状病毒感染的肺炎，简称新冠肺炎（COVID-19）。同时，有报道称COVID-19患者存在心脏、肾脏、肝脏等多系统损伤的证据[3,4]。目前尚无针对2019-nCoV的靶向药物，对COVID-19患者多采取对症支持治疗，特别是营养支持治疗对于感染性疾病的预后具有重要意义。血清白蛋白是评估机体营养状况的重要指标，对维持血浆胶体渗透压具有重要作用，感染应激状态对体内血清白蛋白具有持续消耗作用。淋巴细胞是维持免疫功能的重要组成部分，COVID-19患者多伴有淋巴细胞水平下降[4]。因此，本研究旨在明确COVID-19患者血清白蛋白浓度与淋巴细胞水平之间的关系，为COVID-19患者的营养支持治疗提供依据和参考。
采用回顾性研究方法，纳入2020年1月24日至2月12日于湖北省孝感市汉川市人民医院欢乐街院区确诊COVID-19的住院患者，共计205例，采集入院时的一般资料、症状和各临床参数指标。纳入标准：符合国家卫生健康委办公厅发布的新型冠状病毒感染的肺炎诊疗方案(试行第五版)标准[5]，所有患者均经采集咽拭子标本行荧光RT-PCR检测新型冠状病毒且结果为阳性。排除标准：急慢性肝炎、肝硬化、慢性肾病、急慢性胰腺炎、糖尿病、高血压病、冠状动脉粥样硬化性心脏病、恶性肿瘤或其他慢性消耗性疾病、胃肠道手术术后状态、妊娠期或哺乳期女性、毒麻药和精神类药物使用者。本研究经重庆大学附属中心医院/重庆市急救医疗中心伦理委员会批准（批件号：2020年伦审第（1）号），免患者知情同意书，符合国家卫健委规定及《赫尔辛基宣言》，我们的发现有助于为新冠肺炎的治疗策略提供依据。
将空腹静脉血标本置于迈瑞6900流水线分析仪（武汉盛世达医疗设备有限公司），采用半导体激光流式技术测定白细胞、中性粒细胞、淋巴细胞计数和分类；采用电阻抗法测定红细胞和血小板计数。淋巴细胞绝对值正常范围（0.8～4.0）×109/L，低于0.8×109/L设为低LYM组，（0.8～4.0）×109/L范围内设为正常LYM组。淋巴细胞百分比正常范围20%～40%，低于20%设为低LYM%组，20%～40%范围内设为正常LYM%组。
将空腹静脉血标本置于贝克曼5800全自动生化分析仪（贝克曼库尔特商贸(中国)有限公司），采用终点法测定ALB水平。血清白蛋白正常范围35～52 g/L，低于35 g/L设为低ALB组，35～52 g/L范围内设为正常ALB组。
将空腹静脉血血标本置于贝克曼5800全自动生化分析仪，采用酶法测定谷丙转氨酶、谷草转氨酶、肌酐、尿酸水平；采用终点法测定尿素氮水平。将空腹静脉血标本置于迈瑞6900流水线分析仪，采用比浊法测定全程C反应蛋白水平。将空腹静脉血标本置于MAGLUMI 2000分析仪（上海斯欧医疗器械有限公司），采用化学发光法测定降钙素原水平。将空腹静脉血标本置于XC-H30全自动血沉动态分析仪（上海伊沐医疗器械有限公司），采用Westergren法测定血沉。
采用SPSS 19.0软件进行数据分析。符合正态分布的计量资料以均数±标准差(Mean±SD)表示，组间比较采用成组t检验；计数资料以率（%）表示，组间比较采用Person卡方检验或Fisher确切概率法。采用一元线性回归分析明确血清白蛋白浓度是否与淋巴细胞水平相关。以P<0.05为差异有统计学意义。
205例COVID-19患者中有8例（3.9%）无症状感染者，其余197例以发热（178例，86.8%）、咳嗽（88例，42.9%）症状为主要表现，另有少量患者存在咳痰（2.4%）、呼吸困难（9%）、乏力（6.8%）、胸闷（3.4%）、胸痛（0.5%）、恶心呕吐等症状（0.5%）。COVID-19患者年龄（49.1±13.6）岁，血清白蛋白（ALB）浓度（38.6±4.7）g/L。以性别分组，其中男性106例，女性99例。男性COVID-19患者在白细胞总数（WBC）、红细胞数（RBC）、血红蛋白（HGB）、中性粒细胞绝对值（NEU）、血沉（ESR）、谷丙转氨酶（ALT）、谷草转氨酶（AST）、血尿素氮（BUN）、血肌酐（Cr）、血尿酸（UA）等参数与女性相比差异有统计学意义（P<0.05），在起病时间、症状比例、ALB、血小板计数（PLT）、中性粒细胞比例（NEU%）、淋巴细胞比例（LYM%）、淋巴细胞绝对值（LYM）、全程C反应蛋白（CRP）、降钙素原（PCT）等参数较女性差异无统计学意义（P>0.05）。见表1。
COVID-19患者的一般资料
General information of patients with COVID-19
COVID-19患者的一般资料
General information of patients with COVID-19
| 参数 | 总体（n=205） | 男性（n=106） | 女性（n=99） | 统计值 | P值 |
|---|---|---|---|---|---|
| 年龄（岁） | 49.1±13.6 | 47.8±14.2 | 50.6±12.9 | -1.497a | 0.136 |
| 起病时间（d） | 8.1±3.8 | 7.9±3.3 | 8.3±4.2 | -0.699a | 0.485 |
| 发热（例，%） | 178（86.8%） | 94（88.7%） | 84（84.8%） | 0.6569b | 0.418 |
| 咳嗽（例，%） | 88（42.9%） | 45（42.5%） | 43（43.4%） | 0.7973 b | 0.372 |
| 咳痰（例，%） | 5（2.4%） | 3（2.8%） | 2（2.0%） | — | 0.532 |
| 呼吸困难（例，%） | 9（4.4%） | 4（3.8%） | 5（5.1%） | — | 0.457 |
| 乏力（例，%） | 14（6.8%） | 8（7.5%） | 6（6.1%） | — | 0.444 |
| 胸闷（例，%） | 7（3.4%） | 5（4.7%） | 2（2.0%） | — | 0.447 |
| 胸痛（例，%） | 1（0.5%） | 1（0.9%） | 0 | — | 0.517 |
| 恶心呕吐（例，%） | 1（0.5%） | 1（0.9%） | 0 | — | 0.517 |
| ALB（g/L） | 38.6±4.7 | 38.8±4.40 | 38.5±5.02 | 0.474 a | 0.912 |
| WBC（×109/L） | 5.21±2.60 | 5.90±2.96 | 4.49±1.92c | 4.007 a | <0.001 |
| RBC（×1012/L） | 4.27±0.45 | 4.51±0.48 | 4.01±0.42c | 7.943 a | <0.001 |
| HGB（g/L） | 131.4±13.4 | 140.8±13.4 | 121.2±13.5 | 10.466 a | <0.001 |
| PLT（×109/L） | 222.1±88.0 | 217.4±85.6 | 227.2±90.8 | -0.793 a | 0.429 |
| NEU%（%） | 66.2±13.8 | 67.8±14.1 | 64.8±13.2 | 1.740 a | 0.083 |
| NEU（×109/L） | 3.65±2.53 | 4.21±2.91 | 3.04±1.88c | 3.406 a | 0.001 |
| LYM%（%） | 25.9±13.2 | 24.8±14.4 | 27.1±11.8 | -1.264 a | 0.208 |
| LYM（×109/L） | 1.14±0.51 | 1.19±0.61 | 1.08±0.38 | 1.552 a | 0.122 |
| CRP（mg/L） | 45.3±46.4 | 50.4±46.5 | 39.2±46.0 | 1.558 a | 0.121 |
| PCT（ng/mL） | 0.15±0.14 | 0.17±0.16 | 0.13±0.10c | 1.796 a | 0.074 |
| ESR（mm/h） | 49.8±26.8 | 45.6±27.1 | 54.5±25.7c | -2.168 a | 0.032 |
| ALT（U/L） | 30.0±25.3 | 39.1±30 | 20.4±13.9c | 5.634 a | <0.001 |
| AST（U/L） | 29.5±19.6 | 34.4±23.0 | 24.3±13.3c | 3.799 a | <0.001 |
| BUN（mmol/L） | 3.74±1.53 | 4.14±1.49 | 3.32±1.46c | 3.952 a | <0.001 |
| Cr（μmol/L） | 65.4±20.6 | 74.8±18.1 | 55.4±18.3c | 7.582 a | <0.001 |
| UA（μmol/L） | 249.2±89.3 | 275.8±96.7 | 221.1±71.0c | 4.587 a | <0.001 |
注：a统计值为t值，b统计值为χ2值，—采用Fisher确切概率法时无统计值，c与男性比较差异有统计学意义。
205例COVID-19患者中50例（24.4%）存在淋巴细胞计数下降（LYM<0.8×109/L），以LYM分组分为低LYM组和正常LYM组。低LYM组CRP水平显著高于正常LYM组（P<0.05），ALB浓度显著低于正常LYM组（P<0.05）。两组PCT、ESR差异无统计学意义（P>0.05）。见表2。
不同淋巴细胞计数时ALB及炎性参数的比较
Comparison of ALB and inflammatory parameters in different lymphocyte counts
不同淋巴细胞计数时ALB及炎性参数的比较
Comparison of ALB and inflammatory parameters in different lymphocyte counts
| 参数 | 低LYM组（n=50） | 正常LYM组（n=155） | t值 | P值 |
|---|---|---|---|---|
| ALB（g/L） | 33.4±4.9 | 42.8±4.2 | -16.122 | <0.001 |
| CRP（mg/L） | 54.3±57.6 | 36.3±35.2 | 2.114 | 0.039 |
| PCT（ng/mL） | 0.160±0.15 | 0.14±0.13 | 1.584 | 0.120 |
| ESR（mm/h） | 53.2±29.3 | 47.3±25.4 | 1.831 | 0.071 |
205例COVID-19患者中，有36例（17.5%）存在低白蛋白血症（ALB<35 g/L）。以ALB浓度分组为低ALB组和正常ALB组。低ALB组的ALB、LYM、LYM%、RBC、HGB、UA水平显著低于正常ALB组（P<0.05）；低ALB组的WBC、NEU%、NEU、BUN水平显著高于正常ALB组（P<0.05）。两组的PLT、CRP、ESR、PCT、ALT、AST、Cr水平差异无统计学意义（P>0.05）。见表3。
低ALB组和正常ALB组各参数的比较
Comparison of parameters in low ALB group and normal ALB group
低ALB组和正常ALB组各参数的比较
Comparison of parameters in low ALB group and normal ALB group
| 参数 | 低ALB组（n=36） | 正常ALB组（n=169） | t值 | P值 |
|---|---|---|---|---|
| ALB（g/L） | 31.7±2.72 | 40.1±3.57 | -15.912 | <0.001 |
| WBC（×109/L） | 6.30±3.21 | 4.99±2.41 | 2.29 | 0.027 |
| RBC（×1012/L） | 4.01±0.57 | 4.32±0.49 | -3.028 | 0.004 |
| HGB（g/L） | 124.3±17.2 | 132.9±16.2 | -2.740 | 0.009 |
| PLT（×109/L） | 236.6±65.5 | 219.1±89.2 | 0.934 | 0.355 |
| NEU%（%） | 72.7±13.3 | 64.8±13.5 | 3.229 | 0.002 |
| NEU（×109/L） | 4.80±3.31 | 3.40±2.27 | 2.417 | 0.020 |
| LYM%（%） | 20.8±14.3 | 27.0±12.7 | -2.409 | 0.020 |
| LYM（×109/L） | 0.78±0.57 | 1.49±0.49 | -3.810 | <0.001 |
| CRP（mg/L） | 47.5±49.1 | 35.6±30.7 | 1.696 | 0.095 |
| PCT（ng/mL） | 0.154±0.140 | 0.150±0.139 | 0.147 | 0.883 |
| ESR（mm/h） | 53.2±25.4 | 49.1±27.1 | 0.760 | 0.452 |
| ALT（U/L） | 39.5±34.5 | 28.0±22.5 | 1.911 | 0.063 |
| AST（U/L） | 32.2±19.5 | 29.0±19.6 | 0.897 | 0.374 |
| BUN（mmol/L） | 4.59±1.85 | 3.56±1.39 | 3.146 | 0.003 |
| Cr（μmol/L） | 65.4±28.6 | 65.4±18.5 | 0.018 | 0.986 |
| UA（μmol/L） | 213.9±81.8 | 256.8±89.2 | -2.806 | 0.007 |
低ALB组中14例LYM下降（LYM<0.8×109/L），18例LYM%下降（LYM%<20%）；正常ALB组中36例LYM下降，55例LYM%下降；低ALB组的LYM下降率、LYM%下降率均显著高于正常ALB组（P<0.05）。见表4。
低ALB组和正常ALB组淋巴细胞下降发生率的比较
Comparison of the incidence of lymphocyte decline in the low ALB group and the normal ALB group
低ALB组和正常ALB组淋巴细胞下降发生率的比较
Comparison of the incidence of lymphocyte decline in the low ALB group and the normal ALB group
| 分组 | LYM下降（例，%） | LYM%下降（例，%） |
|---|---|---|
| 低ALB组（n=36） | 14（38.9%） | 18（50%） |
| 正常ALB组（n=169） | 36（21.3%） | 55（32.5%） |
| χ2值 | 4.9777 | 3.9438 |
| P值 | 0.026 | 0.047 |
在低ALB组中，以ALB为自变量，分别以LYM、LYM%为因变量，行一元线性回归分析显示：ALB浓度与与LYM（β’=0.409，P=0.013）、LYM%（β’=0.417，P=0.011）水平呈显著正相关。见表5。
低白蛋白血症时，ALB与LYM、LYM%的一元线性回归分析
Univariate linear regression analysis of ALB and LYM，LYM% in hypoalbuminemia conditions
低白蛋白血症时，ALB与LYM、LYM%的一元线性回归分析
Univariate linear regression analysis of ALB and LYM，LYM% in hypoalbuminemia conditions
| 变量 | β | SE | β’ | t值 | P值 |
|---|---|---|---|---|---|
| 常量 | 29.731 | 0.856 | — | 34.715 | <0.001 |
| LYM | 1.950 | 0.745 | 0.409 | 2.617 | 0.013 |
| 变量 | β | SE | β’ | t | P |
|---|---|---|---|---|---|
| 常量 | 30.049 | 0.740 | — | 40.585 | <0.001 |
| LYM% | 0.078 | 0.029 | 0.417 | 2.677 | 0.011 |
2019年12月下旬，湖北省武汉市报道了我国第1例COVID-19患者，之后迅速在湖北省内、我国境内和世界范围内传播。在COVID-19流行早期，高福院士团队就已通过RT-PCR技术明确了2019—nCoV是其致病微生物[6]，2019—nCoV与SARS同属冠状病毒，其传播能力更强，截止2020年2月18日，我国已累计超过7万例COVID-19确诊患者，26个国家相继报道了COVID-19病例。绝大多数COVID-19患者起病急，以轻型和普通型患者居多，但少数患者可进展成重型和危重型，导致急性呼吸窘迫综合征、急性心脏损伤、急性肾损伤、急性肝损伤等多种严重并发症[1,3,4,5,7]。淋巴细胞是机体免疫应答的重要组成部分，2019—nCoV可能作用于淋巴细胞尤其是T淋巴细胞[4,8]，本研究结果显示，部分COVID-19患者LYM、LYM%水平下降，这与已报道的研究结果相一致[1,3,4]，低LYM组血清ALB浓度显著低于正常LYM组（P<0.05）。本研究进一步分析显示17.5%的COVID-19患者合并低白蛋白血症，低ALB组的LYM、LYM%水平显著低于正常ALB组（P<0.001） 、低ALB组的LYM、LYM%下降的发生率显著高于正常ALB组（P<0.05）、低ALB组中LYM、LYM%与血清ALB浓度呈显著正相关（P<0.05）。上述结果表明COVID-19患者淋巴细胞水平下降可能与低蛋白血症有关，目前尚无研究阐述具体机制，推测其机制可能是：正常的淋巴细胞水平有利于维持机体的免疫屏障功能，最新研究报道COVID-19患者IL-10、IL-6、TNF-α等细胞因子大量激活并可能直接介导T细胞减少，导致病情加重[9]；同时，本研究结果显示低LYM组的CRP水平显著高于正常LYM组（P<0.05），这些证据均提示存在COVID-19患者淋巴细胞水平明显下降时炎症反应较重的可能性。当COVID-19患者体内炎性细胞因子表达增强时，可产生全身炎症反应[1,4,10,11]。诸如TNF等炎性因子可能导致血管通透性增强，增加血清白蛋白由血管内向血管外渗漏[12,13]，同时感染状态可引起血清白蛋白合成减少、分布和分解异常[14]，这些都可能导致血清白蛋白浓度下降，诱发低白蛋白血症。以上推测目前尚缺乏明确的基础研究支持，未来需进一步研究验证。同时既往研究表明，重症患者常伴有血清白蛋白浓度下降，血清白蛋白浓度每下降10 g/L，病死率增加137%，重症监护时间延长28%，住院时间延长71%[15]，这似乎与COVID-19患者淋巴细胞水平下降时提示感染较重相吻合，目前虽不能证实淋巴细胞水平下降与低白蛋白血症是否存在因果关系，但上述结果提示应重视COVID-19患者合并低白蛋白血症时的干预，在加强营养膳食因素的同时，积极纠正低白蛋白血症，对于纳差患者必要时可补充人血白蛋白维持血清白蛋白在正常范围。
本研究发现8例无症状感染者，占总体的3.9%，因样本量过小，发病率尚需后续大样本流行病学调查进一步明确。本研究205例COVID-19患者以发热（178例，86.8%）、咳嗽（88例，42.9%）为主要表现，这与之前的研究基本一致[1,3,4,16,17]。本研究还发现男性和女性的部分生化指标存差异有统计学意义，但不论男性或女性其均数均在正常范围，未发现较大临床指导意义，未来需扩大样本量进一步研究明确COVID-19患者各参数异常情况下是否存在性别差异。
综上所述，目前尚无2019—nCoV的靶向药物，针对COVID-19患者推荐综合性对症治疗，其中营养支持治疗具有重要意义。COVID-19患者淋巴细胞水平下降可能与低白蛋白血症有关，应积极干预COVID-19合并低白蛋白血症的患者，维持血清白蛋白在正常范围。
所有作者均声明不存在利益冲突
