儿童多发性大动脉炎是儿童时期发生的大血管炎，其具有潜在生命危险。早期临床表现无特异性，其损伤常导致器官的缺血性功能障碍。目前非侵入性技术(如磁共振血管造影)已纳入患儿的诊断和随访工作中。儿童多发性大动脉炎目前常规治疗方案是糖皮质激素和免疫抑制剂联合使用，在难治性病例中，应尽快考虑使用生物制剂，以防止缺血对终末器官的损害。当动脉狭窄严重时，需要使用血管内支架或球囊，或旁路介入术来重建受影响器官的血管。早期诊断和及时、正确管理对于降低发病率和器官损害至关重要。
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儿童血管炎是临床常见病，随着诊断水平和认识的提高，发病率逐年增加，虽然各种血管炎均有明确的诊断标准，但这些指标均缺乏特异性，许多疾病均有相同表现，一种临床症状又可是不同疾病的表现，因而需要多学科合作，涉及肾脏免疫、风湿免疫、心血管免疫、影像等专科，特别是重症识别。血管炎可累及全身多个脏器，缺乏典型的症状和体征，一些血管炎病死率高，临床上极易误诊。在国外专门有血管炎误诊网站(http：//www.rightdiagnosis.com/v/vasculitis/misdiag.htm)，如何认识，早期预警，精准的诊断和合适的治疗尤为必要。
最常见的儿童血管炎为过敏性紫癜(IgA性血管炎)和川崎病，其他如红斑狼疮相关性血管炎、抗中性粒细胞胞浆抗体(ANCA)相关性血管炎、多发性大动脉炎(Takayasu arteritis，TA)、结节性多动脉炎等。在PICU，IgA性血管炎相关急症和川崎病休克综合征最多见。而TA导致的高血压危象和急性左心衰竭也常见于PICU。
TA是一种主要累及主动脉及其主要分支和肺动脉的慢性非特异性炎性疾病，其本质是病因不明的进行性血管炎，容易误诊[1,2]。儿童多发性大动脉炎(c-TA)是儿科人群中最常见的大血管炎。由于该病缺乏特异性临床表现和实验室生物标记物，以及难以评估疾病活动和进展，使得疾病在发病早期常被忽视，其活动性常被低估，并有一定的致死率[3]。
TA总发病率约为每年2/100万人口[3]。成年患者中，女性发病率更高，占病例数的90%。c-TA占总TA患者的25%[4]，不同种族呈现不同的男女比例，国外是男童比例高于女童，为1.2∶1～6.9∶1[3,5]；而我国女童患病率大约是男童的3倍[6]。儿童病例相关症状出现的中位年龄为13岁，平均为(11.5±4.4)岁[7]，也有出生后3～6个月婴儿发病的报道[8]。TA虽然很少见，但c-TA病死率可高达27%～35%[3,6]。
c-TA从症状开始到诊断的平均时间为6个月(1个月～14年)[7]。疾病早期，非特异性全身症状在数周或数月内为主要表现，同时这些症状常被忽视或被认为是其他更常见的急性疾病的征兆[3]。追问病史，可能存在前驱感染情况。虽然感染作为致病因素的证据仍不确定，但很多研究表明c-TA和感染有密切关系[3]。结核与TA密切相关，对有结核病史的患者需予以警惕[3,9]。另外有关于接种流感疫苗、脊髓灰质炎疫苗、乙肝疫苗后发病的个案报道[3,10,11]，应引起临床医师对低龄患儿的重视。
早期阶段的疾病过程可能遵循缓解-复发的模式，使诊断变得更为困难。复发性病变常出现在新的动脉区域，随之而来的是活动性和非活动性病变(后遗症)并存。晚期以缺血和继发于动脉闭塞的症状为特征[3]。与成人相比，c-TA更易出现主动脉和肾动脉受累，以及动脉性高血压[12]。
在发病时最为常见，按频率递减顺序依次为：头痛、发热、呼吸困难、体重减轻、呕吐和肌肉骨骼症状(肌痛和关节痛)[3,10]。与成人相比，儿童在发病和随访过程中肢体跛行的发生率较低。儿童更容易头痛、发热、体重减轻。c-TA的全身症状所占比例更高[3,10]，体重减轻、疲劳、厌食和呼吸困难是最常见的主诉[7]。婴幼儿患者，由于缺乏如眩晕、高血压、肢体血压不对称、血管杂音等典型的临床症状和体征，常表现为无感染、无肿瘤性炎症，使得诊断十分困难。有报道1例3月龄女婴，仅表现为发热和急性期反应物水平升高[10]。
多数患者有全主动脉受累[13]，75%～85%的儿童患者出现心血管方面的临床表现，如头疼、头晕、胸闷、胸痛、心悸、呼吸困难等症状。全身症状合并脉搏减弱、杂音和高血压等心血管方面客观表现，临床上应考虑是否存在c-TA的可能[7]。超过80%的儿童存在高血压[7,14]，这和血管炎症导致肾动脉狭窄有关。另外，高血压可能与动脉血管夹层有关，虽然c-TA动脉夹层较成人TA少见，但c-TA中发生率也达11%。超过50%的患者出现四肢血压差异>10 mmHg(1 mmHg＝0.133 kPa)。心脏方面，其表现可能发生在病程任何阶段[15]。缺血性心脏病在整个病程中发生率为10.7%，心绞痛并不常见[16]。患儿出现心肌梗死、心包炎和瓣膜性心脏病情况极少[3]。最常见的体征是脉搏减弱(发生率61.9%)，其次是杂音。听诊可及主动脉及其主要分支上的杂音。10%～35% c-TA可出现因缺血而导致的跛行。颈动脉分叉处触诊痛是该病急性期最显著的症状之一，吞咽、咳嗽、打喷嚏或把头转向对侧可加重颈痛，虽然这在儿童病例中并不常见[7]，但临床上仍需注意。
皮肤病变和种族有一定关系，发生率约为2.8%～28%，日本患者发生率最高。皮肤受累表现包括：网状肌、紫癜、结节性红斑、皮下水肿、荨麻疹、指神经节和溃疡。在某些情况下，溃疡呈现出类似坏疽性脓皮病的表现。
近20%的患者有神经系统受累，可作为发病时的主要症状[3]。大多数为缺血性病变，但也存在出血性病变。最常见的神经系统症状是头痛、晕眩、视力下降、脑卒中后偏瘫或感觉障碍、晕厥[17]。另外可出现与头痛、癫痫、视觉障碍和局灶性神经功能缺损相关的脑后部可逆性脑病综合征，但在儿童中较少见。
胃肠道病变约占c-TA病例的10%。最常见的是急性或慢性腹痛，可伴有呕吐或恶心，大便带血，腹泻。通常继发于肠系膜缺血，由受损的肠血管痉挛引起，严重可出现肠穿孔。也有报道门脉高压这一罕见的表现。多因素分析显示男性是发生腹痛的危险因素[18]。
视觉症状可呈短暂性出现，也可渐进性出现或持续存在。眼部表现多在颈动脉闭塞或严重狭窄后出现，且多在病程后期出现。可能出现结膜和外周血管扩张的征象，但最突出的是视网膜异常。由于缺血、玻璃体出血、视网膜脱离或视神经萎缩引起的并发症可导致失明。最常见的视网膜病变包括视网膜静脉曲张和扩张、动静脉分流和周围视网膜的微动脉瘤。部分可出现急性视力丧失，伴有眼眶疼痛[3,19]。
因肾性高血压可出现腰痛、蛋白尿及头痛头晕、视力减退、恶心呕吐、胸闷心悸等，严重者出现肾脏衰竭相关表现。传统上认为TA只累及大动脉，但实际上小血管也参与了TA的形成，有证据表明肾小球肾炎和TA有关[20]。
肺部表现并不常见，c-TA可出现咳嗽和呼吸困难，其病变包括胸腔积液、肺浸润、肺泡出血、呼吸衰竭等。
成人TA患者可以并发炎症性肠病，但儿童患者中少见。可合并强直性脊柱炎和幼年特发性关节炎。
目前还没有针对TA的特异性实验室检查。大约1/3的患者在发病时没有升高的炎症标志物。急性期反应物，如红细胞沉降率(ESR)和C-反应蛋白(CRP)可用于监测疾病进程。大多数活动期患者ESR和CRP水平高于稳定或非活动期患者，但也有25%左右的缓解期患者ESR和CRP升高[21]。另外，CRP水平与血栓事件有关。国外学者对318例患者为期6年的随访研究发现，CRP≥7 mg/L为疾病复发的独立危险因素。我国阜外医院的临床研究首次确定CRP≥6 mg/L是c-TA人群再次入院的预测因子[22]。
正细胞性贫血、白细胞增多、血小板增多、血清淀粉样蛋白A和纤维蛋白原升高也可能预示疾病的活动。有研究发现血清穿透素-3、瘦素水平升高与疾病活动性有关，可作为TA疾病活动的指标[23,24]。
TA的诊断和监测需要血管成像，检查方法有CT血管造影、数字减影血管造影、磁共振血管造影(MRA)、彩色多普勒超声等，但各有优缺点。欧洲风湿病联盟对此制定了循证建议：MRA应作为诊断TA和研究血管壁炎症和(或)管腔改变的第一种影像学检查，而PET-CT和超声可作为替代影像学检查。怀疑TA的患者应立即进行MRI检查，以确定是否有血管病变[25]。PET-CT已被加入到评价TA的成像程序中，这种非侵入性方法将动脉壁代谢活性的测量与腔内造影结合起来，从而提供疾病活动程度和解剖异常的信息。有研究表明，PET-CT对TA患者临床活动诊断的敏感性和特异性接近100%，可检测亚临床活动。与PET-CT相比，PET-MRI可以减少患者的辐射剂量，从而有利于患者在必要时的重复检查，以评估随访期间的疾病活动性。以不同炎症细胞的膜标记物为靶点的混合模式显像有望改善血管炎症评估的可视化和量化水平[26] 。血管造影是一种创伤性检查，可在疑难病例中使用。
c-TA是借鉴成人的诊断标准，欧洲风湿病联盟/欧洲儿科风湿病学会/小儿风湿病国际试验组织关于c-TA分级标准包括：主要标准：主动脉或其主要分支和肺动脉的血管造影异常(血管造影显示动脉瘤/扩张、变窄、闭塞或动脉壁增厚，但并非由于纤维肌发育不良或类似原因)；主要标准加上以下至少1项可诊断：(1)没有外周动脉搏动或体力活动引起的跛行；(2)四肢收缩压差异>10 mmHg；(3)大动脉杂音；(4)高血压(与年龄匹配的健康儿童相比)；(5)急性期反应物ESR>20 mm/h和(或)CRP水平升高[27]。
治疗目的是控制血管炎症和预防不可逆的血管损伤和器官损伤[28]。早期诊断及干预非常重要。
糖皮质激素(glucocorticoid，GC)被认为是TA患者诱导缓解治疗的基石[28]，在疾病早期，建议大剂量使用，病情控制后可逐渐减量[15]。病情缓解，仍需维持1～2年。对于病情难以控制或病情严重者，应予短期大剂量激素[29]。需注意的是GC单药使用不能达到或维持缓解，其复发率达60%～80%[18]，故GC联合其他免疫抑制剂治疗优于单药治疗[29]。
GC与免疫抑制剂组合方案中，常用的免疫抑制剂有环磷酰胺(CTX)、甲氨蝶呤(MTX)、霉酚酸酯、来氟米特和硫唑嘌呤等。CTX通常与GC联合使用进行诱导缓解治疗[29]，后以MTX[30]或霉酚酸酯[10]作为维持药物使用。在成人TA临床报道中，CTX联合GC诱导缓解率高达82.1%～100%[29]。但也有学者指出，鉴于CTX毒性，应该避免在儿童中使用，可以用毒性较小的药物替代，比如MTX或生物制剂，不过临床研究发现CTX诱导治疗优于MTX，且有明确中止血管病变进展的证据[18]，因此临床上儿童患者中CTX并未限制使用；MTX的临床缓解率为75%～81%，持续缓解率为50%；霉酚酸酯与GC联合应用，临床缓解率为75%～90%；来氟米特联合GC治疗临床缓解率达80%；硫唑嘌呤和GC联用，1年后随访的血管造影提示病变进展停止[18,29]。
生物制剂在TA治疗中的应用逐渐广泛。肿瘤细胞坏死因子抑制剂(依那西普、阿达木单抗和英夫利昔单抗)、白细胞介素-6抑制剂(托珠单抗)和B细胞定向药物(如单克隆抗CD20抗体利妥昔单抗)已越来越多地用于治疗儿童TA。大多数儿童和成人患者对GC和传统免疫抑制剂治疗方案出现无效、耐药或依赖性时，生物制剂的使用可以明显降低疾病活动度，甚至达到缓解[14]。肿瘤坏死因子-α拮抗剂和白细胞介素-6拮抗剂可对60%～70%难治性TA患者起到良好的治疗作用[31]。新的生物制剂Janus激酶抑制剂托法替尼(Tofacitinib)已被试用于大血管炎患者，但有待于进一步临床研究[31]。
其他治疗包括钙通道阻滞剂或者β受体阻滞剂用于控制血压，抗血小板药物可减少急性缺血性事件[6]。另外，值得注意的是药物不良反应，如果合并结核感染，则在GC合并免疫抑制剂治疗时，进行异烟肼、利福平、乙胺丁醇和吡嗪酰胺的抗结核治疗[32]。
动脉重建对于终末器官和肢体缺血的恢复是必要的[6]，可降低病死率，改善远期预后。根据不同的类型，至少1/3的c-TA患儿需要手术干预，多采用经皮球囊或支架血管腔内成形术。需注意的是围手术期应用免疫抑制剂和抗血小板治疗对c-TA是有益的，特别是肾动脉受累的高血压者[3,6]。
TA的冠状动脉病变是造成心律失常猝死的主要危险因素，多见于冠状动脉口或左右冠状动脉近段，甚至8月龄婴儿病例尸检中也能发现冠状动脉病变情况。另外还可出现多发性冠状动脉病变[33]。当出现室颤、室速、多形性室早、阵发性室上性心动过速、窦性停搏等恶性心律失常时，及时抗心律失常治疗，必要时进行电复律；出现心力衰竭时，予硝酸甘油、速尿、β受体阻滞剂降低心脏负荷，低分子肝素抗凝，并予GC和CTX进行治疗[32]；出现急性心肌梗死时，需进行经皮冠状动脉介入治疗[16]；心绞痛复发，需再行冠状动脉造影，出现狭窄需行冠状动脉搭桥术。免疫调节治疗改为大剂量甲泼尼龙(100 mg/d)和托珠单抗(8 mg/kg，每4周1次)[34]；出现恶性高血压时，可予硝苯地平、普萘洛尔、哌唑嗪等钙离子拮抗剂，β受体阻滞剂、α受体阻滞剂控制血压，必要时予硝普钠降压[35]。出现症状性肺动脉狭窄，应及时进行经皮腔内血管成形术(PTA)以改善病情。临床研究表明PTA是此类病症安全有效的治疗方法[36]。严重脑缺血症状患者需进行外科或血管内治疗，脑血管搭桥术是大多数患者首选的治疗方法[37]；视力受损者，予以肝素、硫唑嘌呤和托珠单抗，可改善临床状况，但视力丧失难以恢复[19]；当出现血栓，应考虑进行抗凝治疗或血管内手术[32]。
早期诊断和有效治疗方案的最新进展显著降低了c-TA的病死率和并发症发生率。c-TA诊断后第1年的病死率和复发率高于成人TA[12]，早期病死率大概是3%，多发生在出院后第1年，而50%患儿在确诊后的5年内复发，比成人TA早了5年[6]。最常见的死亡原因是继发于高血压和主动脉瓣反流的心力衰竭、动脉夹层、主动脉破裂、无法控制的高血压、心肌病、心肌梗死、肾功能衰竭、出血性休克和感染[3,40] 。
c-TA是儿童常见的大血管炎，具有潜在生命危险。早期诊断和干预对于远期预后至关重要。鉴于缺乏特征性临床表现和实验室检查，使得早期诊断十分困难。目前c-TA治疗以GC和免疫抑制剂联合使用为主，在难治性病例中，应尽快考虑使用生物制剂，以防止缺血对终末器官的损害。当动脉狭窄严重时，需要外科血管重建进行干预。
所有作者均声明不存在利益冲突
