慢性髓细胞白血病(CML)患者的BCR-ABL融合基因转录本类型表现多样，不同转录本表达不同的融合蛋白。伴不同BCR-ABL融合基因转录本CML患者的发病率、临床与血液学特征、临床转归均不统一。根据CML患者的BCR-ABL融合基因转录本类型，可以帮助诊断，指导酪氨酸激酶抑制剂(TKI)药物选择及治疗监测。为了明确CML中不同BCR-ABL融合基因转录本的临床意义，笔者拟就伴不同BCR-ABL融合基因转录本CML患者的临床特征及预后生存的研究进展进行综述。
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慢性髓细胞白血病(chronic myeloid leukemia，CML)为一种骨髓增殖性疾病，其特征是费城染色体(Ph)与BCR-ABL融合基因的形成。Ph源于9号与22号染色体之间的平衡易位，导致位于22号染色体上的BCR基因的5′端部分与9号染色体上的ABL基因的3′端部分融合，从而产生BCR-ABL融合基因，后者转录并翻译为融合蛋白[1]。由于BCR或者ABL基因断裂点的不同，导致BCR-ABL融合基因及融合蛋白的多样性。不同亚型的BCR-ABL融合基因转录本编码不同分子量的融合蛋白，可能导致不同的CML表型。近年，关于伴BCR-ABL融合基因不同转录本CML患者接受酪氨酸激酶抑制剂(tyrosine kinase inhibitor，TKI)及其他药物治疗的疗效与患者预后生存的研究取得了较大进展。笔者拟就伴不同BCR-ABL融合基因转录本CML患者的发生率、临床特征，以及临床转归等的研究进展综述如下。
9号染色体上ABL基因断裂点的位置可发生在基因5′端a>300 kb内的任何位置，可发生在内含子1b的上游，外显子1b与1a之间，或者外显子1a的下游[1]。22号染色体上BCR基因包含3个断点簇区域，分别为主要区域(major bcr，M-bcr)，次要区域(minor bcr，m-bcr)及微小区域(micro bcr，μ-bcr)[2]。M-bcr系长度为5.8 kb的区域，跨越外显子12～16共5个外显子[1]。95% Ph＋CML患者BCR基因在M-bcr发生断裂，与ABL基因断点外显子2融合形成e13a2或者e14a2转录本，编码p210融合蛋白。也有少部分患者的BCR基因M-bcr断裂与ABL基因断点外显子3融合形成e13a3或者e14a3转录本，同样编码p210融合蛋白[1,2]。m-bcr位于BCR基因上游外显子e2′与e2之间的内含子中，易位形成的融合基因包含e1a2转录本，编码分子量更小(190 kD)的BCR-ABL融合蛋白(p190)[3]。位于M-bcr下游的μ-bcr易位产生的融合基因e19a2转录本，编码分子量更大(230 kD)的BCR-ABL融合蛋白(p230)[1]。此外，还有其他断裂位点可产生少见的BCR-ABL融合基因转录本，如e6a2(p195)、e8a2(p200)及e18a2(p225)等。
Arun等[4]调查1 260例CML患者的BCR-ABL融合基因转录本的类型及发生频率发现，e14a2(p210)所占比例为60.0%(756/1 260)、e13a2(p210)为34.3%(432/1 260)、e1a2(p190)为1.2%(15/1 260)、e1a2＋e13a2/e1a2＋e14a2(p190＋p210)为3.8%(49/1 260)、e19a2(p230)为0.3%(4/1 260)、e14a3(p210)为0.3%(4/1 260)。Qin等[5]纳入4 750例CML患者的研究结果显示，98.3%(4 667/4 750)患者表达BCR-ABL融合基因的e13a2/e14a2(p210)转录本，1.7%(83/4 750)表达少见的转录本。这些少见的BCR-ABL融合基因转录本中比例相对较高的包括，e19a2(p230)、e13a3/e14a3(p210)及e1a2(p190)，所占比例分别为39.8%(33/83)、20.5%(17/83)及16.9%(14/83)。
最新一项对来自45个国家113个中心45 503例CML患者的多中心、大样本调查结果显示，伴BCR-ABL融合基因e13a2(p210)转录本的患者比例为37.9%(17 252/45 503)，e14a2(p210)转录本(包括共表达e14a2与e13a2)的比例为62.1%(28 251/45 503)，并且BCR-ABL融合基因转录本的分布，因患者性别、年龄、地域不同而异。其中，男性BCR-ABL融合基因e13a2(p210)比例为39.2%(10 181/25 971)、女性为36.2%(7 071/19 533)；儿童与青少年的e13a2(p210)转录本比例为39.6%(544/1 374)，而>80岁老年患者的比例为31.6%(628/1 986)，并且随着患者年龄增长，e13a2(p210)转录本比例呈下降趋势(P<0.000 1)；不同地区的e13a2(p210)转录本比例亦存在差别，亚洲为33.2%(2 965/8 920)、大洋洲为35.4%(216/610)、欧洲为37.6%(9 477/25 205)、南美洲为40%(1 820/4 553)、非洲为44.6%(2 774/6 215)。该研究将编码p210的BCR-ABL融合基因e13a2/e14a2转录本定义为典型转录本，其他类型为非典型转录本。有666例CML患者的转录本为非典型转录本，所占比例相对较高的非典型转录本包括：e1a2(p190)、e19a2(p230)、e13a3(p210)及e14a3(p210)转录本，所占比例相对较低的非典型转录本为e6a2(p195)与e8a2(p200)转录本，其中编码p190蛋白的e1a2转录本占全部非典型转录本的47.3%(315/666)。e19a2(p230)所占比例为16.4%(109/666)，e6a2(p195)比例为3.8%(25/666)，e8a2(p200)比例为2.7%(18/666)，e13a3(p210)比例为9.0%(60/666)，e14a3(p210)比例为9.6%(64/666)[6]。上述研究结果显示，编码p210的BCR-ABL融合基因e13a2与e14a2转录本在CML患者中所占比例最高，为典型转录本，并且e14a2转录本所占比例高于e13a2转录本。非典型转录本所占比例较低，其中相对常见的有e1a2(p190)、e19a2(p230)、e13a3(p210)及e14a3(p210)转录本，其中更少见的如e6a2(p195)、e8a2(p200)转录本定义为罕见转录本。
BCR-ABL融合基因e13a2/e14a2转录本编码的不同p210蛋白的结构差异，导致酪氨酸激酶活性的差异，因此伴e13a2/e14a2转录本CML患者的血常规检查结果存在差异[2]。Hanfstein等[7]分析1 105例初诊伴p210的CML患者，根据诊断时BCR-ABL融合基因转录本类型将患者分为3组，分别为e13a2转录本组(n＝451)、e14a2转录本组(n＝496)及e13a2＋e14a2转录本组(n＝158)。e13a2转录本组患者与e14a2转录本组比较，诊断时白细胞计数(88×109/L比65×109/L，P<0.001)较高，而血小板计数(296×109/L比430×109/L，P<0.001)较低，但2组患者的脾大小与血液学不良事件发生率分别比较，差异均无统计学意义(P>0.05)。有研究比较伴BCR-ABL融合基因e13a2转录本(n＝20)与e14a2转录本(n＝49)CML患者的临床特征，也有相似的发现。与伴e14a2转录本患者相比，伴e13a2转录本者的平均年龄更小(45.0岁比54.5岁，P＝0.043)，白细胞计数更高(189.8×109/L比92.4×109/L，P＝0.000 2)，血小板计数更低(308×109/L比644×109/L，P＝0.001)[8,9]。但是亦有研究结果表明，这2种BCR-ABL融合基因转录本类型(e13a2/e14a2)与CML诊断时的白细胞数、血小板计数与血红蛋白水平并无统计学相关性(P>0.05)[10]。因此，伴这2种BCR-ABL融合基因不同转录本的CML患者临床特征尚需进一步研究予以证实。
仅伴p190的CML的病例报告不多，通常伴p210共表达[11]。严匡华等[12]总结既往文献报道的22例伴p190的CML患者的临床特征，发现多数伴p190的CML患者具有介于CML与慢性粒单核细胞白血病(chronic myelomonocytic leukemia，CMML)之间的临床与血液学特征，此外还伴病态造血、髓外浸润、脾大不明显等表现。Gong等[13]随访调查2 307例CML患者，其中41例为伴BCR-ABL融合基因e1a2(p190)转录本CML，诊断时16例患者为加速期，2例为急变期，23例为慢性期。与常见的伴e13a2/e14a2(p210)转录本CML患者相比，伴e1a2(p190)转录本患者诊断时处于加速期或者急变期的比例高(18/41比78/2 266，P<0.001)，并且发生附加染色体异常(additional chromosomal abnormality，ACA)的比例更高，分别为46.3%(19/41)与25.2%(572/2 266)，并且差异有统计学意义(P＝0.002)。上述伴p190转录本CML患者的临床特征提示，p190可能为影响CML患者预后的高危因素。
Arana-Trejo等[14]报道6例伴BCR-ABL融合基因e19a2(p230)转录本CML患者，4例单独表达e19a2(p230)，2例共表达e19a2(p230)与e14a2(p210)转录本。这6例患者的Sokal风险度评分结果均为高危，其中5例患者，包括3例单独表达e19a2(p230)与2例共表达e19a2(p230)与e14a2(p210)转录本，均存在除Ph染色体外的ACA。Qin等[5]纳入33例伴e19a2(p230)转录本CML患者的研究发现，与伴e13a2/e14a2(p210)转录本患者相比，伴e19a2转录本的男性患者的比例更低[42%(14/33)比62%(437/701)，P＝0.020]；血小板计数更高(573×109/L比399×109/L，P＝0.036)；Sokal高评分比例亦更高[55%(11/20)比19%(115/611)，P＝0.000 4]；但白细胞计数与血红蛋白水平分别比较，差异无统计学意义(P>0.05)。上述研究结果表明，不论单独表达BCR-ABL融合基因e19a2(p230)或者共表达e19a2(p230)与e14a2(p210)转录本，伴e19a2(p230)转录本CML患者发生ACA风险更高，Sokal评分为高危的患者也更多，p230同样可能为影响CML患者预后的高危因素[15,16,17]。
Rostami等[25]发现，CML患者接受伊马替尼治疗3、6、9、12个月后，伴BCR-ABL融合基因e14a2转录本患者的中位BCR-ABL1/ABL1表达水平，显著低于伴e13a2转录本者(3个月：10.200%比23.000%，P＝0.00；6个月：3.790%比11.000%，P<0.01；9个月：0.095%比3.000%，P＝0.00；12个月：0.020%比0.380%，P＝0.00)，并且伴e13a2转录本患者停药后复发的风险是伴e14a2转录本者的9.33倍。此外，部分采用伊马替尼作为一线方案治疗CML患者的临床研究结果亦证实，与伴e14a2转录本患者相比，虽然伴e13a2转录本患者治疗后12个月获得完全细胞遗传学反应(complete cytogenetic response，CCyR)率差异并无统计学意义(P>0.05)，但是伴e13a2转录本患者获得主要分子学反应(major molecular response，MMR)率显著降低(52%比67%，P＝0.001)[26,27]。Jain等[28]进行的研究纳入481例伴p210转录本CML慢性期患者，其中转录本类型为e13a2、e14a2、e13a2与e14a2共表达的患者分别为200例(42%)，196例(41%)与85例(18%)。该研究将全部患者共分为4个治疗组，分别为伊马替尼400 mg/d组(n＝69)，伊马替尼800 mg/d组(n＝199)，达沙替尼100 mg/d组(n＝105)与尼洛替尼800 mg/d组(n＝108)。在各治疗组中，伴e13a2转录本患者MMR率与深层次分子学反应，即分子学反应(molecular response，MR)4.5(BCR-ABLIS≤0.003 2%)，均显著低于伴e14a2转录本患者与伴e13a2与e14a2转录本共表达患者(MMR率：79%比91%，79%比95%，P＝0.000 1；MR4.5率：57%比79%，57%比80%，P＝0.000 01)，并且伴e13a2转录本患者MMR与MR4.5期亦更长(MMR期：6.0个月比3.5个月比3.5个月，P<0.05，MR4.5期：20.0个月比10.0个月比11.0个月，P<0.05)。对于伴e13a2转录本患者，第2代TKI达沙替尼(dasatinib)、尼洛替尼(nilotinib)组的总体CCyR率显著高于伊马替尼400 mg/d组患者，分别为90%～95%与77%，但是与伊马替尼800 mg/d治疗组比较，差异无统计学意义(P>0.05)。第2代TKI达沙替尼、尼洛替尼组伴e13a2转录本患者MMR率与MR4.5率，亦均高于伊马替尼400 mg/d组与800 mg/d组。上述研究结果显示，伊马替尼400 mg/d组伴e13a2转录本患者的CCyR、MMR与MR4.5率显著低于其他治疗组的伴e13a2转录本患者，亦显著低于伊马替尼400 mg/d组伴e14a2、e13a2及e14a2转录本共表达的患者。这表明，e13a2转录本可能为CML患者预后不良因素，宜选择第2代TKI进行治疗。虽然大多数文献报道中，伴BCR-ABL融合基因e14a2转录本的CML患者相比伴e13a2转录本者能够获得更好的应答[25,26,27,28]，但是亦有部分研究存在不同结果。Sharma等[29]纳入87例CML患者的研究结果显示，与伴BCR-ABL融合基因e14a2转录本患者相比，伴e13a2转录本患者对伊马替尼的治疗反应更好，伴e13a2与e14a2转录本患者的CCyR率分别为59%(20/34)与28%(15/53)，二者相比，差异有统计学意义(P＝0.04)。该研究者分析这项研究与既往研究矛盾的原因可能与这个研究队列中有57例患者在伊马替尼治疗前曾接受干扰素或者羟基脲治疗相关。剔除这部分患者，对其余30例患者进行分析发现，伴e13a2与e14a2转录本患者的CCyR率相近(P>0.05)。
在对于伴BCR-ABL融合基因e13a2与e14a2转录本CML患者的长期生存研究方面，多数研究结果证实，伴e13a2与e14a2转录本患者的5年总体生存(overall survival，OS)期，5年无事件生存(event free survival，EFS)期与5年无进展生存(progression free survival，PFS)期分别比较，差异均无统计学意义(P>0.05)[26,28,30]。Castagnetti等[27]研究结果表明，伊马替尼治疗伴e14a2转录本CML患者(n＝290)的7年OS与PFS率，显著高于伴e13a2转录本患者(n＝203)(7年OS率：90%比83%，P＝0.017；7年PFS率：89%比81%，P＝0.005)。Pagnano等[26]研究发现，与伴e13a2转录本CML患者(n＝56)相比，尽管伴e14a2转录本患者(n＝94)可以获得更好的早期MR(early MR, EMR)与CCyR率[EMR率：84%比60%，P＝0.02；CCyR率：70%(42/60)比43%(19/44)，P＝0.02]，然而二者5年EFS、PFS与OS率分别比较，差异均无统计学意义(P>0.05)。但是伴e13a2转录本患者的10年OS率却显著高于伴e14a2转录本者(93%比73%，P＝0.03)。究其原因，可能为该研究中伴e13a2转录本患者(中位年龄为43岁)相对伴e14a2转录本者(中位年龄为52岁)更年轻。近年，D′Adda等[31]采用TKI治疗173例CML患者的研究发现，伴e14a2转录本患者(n＝106)获得持续深层MR(sustained deep MR，sDMR)率为39.6%(42/106)，而伴e13a2转录本患者(n＝67)sDMR率为19.4%(13/67)，二者相比，差异有统计学意义(P＝0.004)。伴不同转录本患者的无治疗缓解(treatment-free remission，TFR)率不同，23.5%(25/106)伴e14a2转录本患者可达持久TFR，而伴e13a2转录本者达持久TFR比例仅为3%(2/67)，二者相比，差异有统计学意义(P＝0.005)。该研究结果证实，伴e14a2转录本提示CML患者有更好的sDMR与TFR[31]。Claudiani等[32]研究亦得出相似结论。上述研究结果提示，e14a2转录本与CML患者良好预后相关，而伴e13a2转录本患者宜接受第2代TKI作为一线治疗，以提高患者总体应答率、延长生存期。
Qin等[5]研究发现，614例接受一线方案伊马替尼治疗CML患者中，伴BCR-ABL融合基因e1a2(p190)转录本患者(n＝11)的第1年CCyR与MMR率，显著低于伴常见e13a2/e14a2(p210)转录本者(n＝571)[CCyR率：58.0%比87.9%，P＝0.016；MMR率：0比48.6%，P＝0.003 5)。同时，伴e1a2(p190)转录本患者的2年EFS率，亦显著低于伴e13a2/e14a2(p210)转录本者(30.3%比94.4%，P<0.001)，但是二者2年PFS率(90.9%比95.7%，P＝0.28)与2年OS率(100.0%比98.4%，P＝0.45)相近[5]。Gong等[13]发现，与伴常见e13a2/e14a2(p210)转录本CML患者(n＝2 188)相比，伴e1a2(p190)转录本者(n＝25)MMR率更低[18.5%(5/24)比63.7%(1 266/1 986)，P＝0.001]；疾病进展为急变期的患者所占比率更大[61.0%(25/41)比17.6%(399/2 266)，P<0.001]；同时，OS期亦较短(69.5个月比206.8个月，P<0.001)[13]。Molica等[33]对29例伴p190(e1a2)与p210 (e13a2/e14a2)转录本共表达的CML患者进行7年随访研究发现，与伴p210的CML患者(n＝421)相比，伴p190(e1a2)与p210 (e13a2/e14a2)转录本共表达的CML患者发生耐药与疾病进展的比例高，到随访截至时28.5%(6/21)患者对伊马替尼耐药，14.2%(3/21)患者进展为急变期。上述研究结果表明，p190(e1a2)转录本不论是单独表达或是与p210共表达，均提示CML患者预后不佳，为影响患者预后的高危因素。这类CML患者接受第1代TKI的疗效及预后均不佳，宜选用第2代TKI作为一线治疗药物增加疾病缓解深度、延长OS期。
Qin等[5]研究33例接受伊马替尼作为一线治疗药物的伴e19a2(p230)转录本CML患者发现，与伴常见e13a2/e14a2(p210)转录本患者(n＝701)相比，伴e19a2(p230)转录本者(n＝33)的第1年CCyR与MMR率显著减低(1年CCyR率：44.4%比87.9%，P＝0.000 4；MMR率：6.3%比48.6%，P＝0.001 8)，2年EFS率(69.1%比94.4%，P＝0.000 4)与PFS率(76.6%比95.7%，P＝0.006 7)亦显著减低，但是2年OS率相似(100.0%比98.4%，P＝0.45)。结合伴e19a2(p230)转录本CML患者Sokal评分高与ACA发生率高可预测患者的长期预后可能差于伴p210转录本者，但是由于相关文献报道较少，尚需进一步研究。
Qin等[5]发现，与伴常见e13a2/e14a2(p210)转录本CML患者(n＝701)相比，伴e13a3/e14a3(p210)转录本者(n＝17)伊马替尼治疗后1年CCyR率(100%比87.9%，P＝0.007 2)与MMR率(83.3%比48.6%，P＝0.007 3)均显著增高。而Xue等[21]研究发现，伴e13a3/e14a3(p210)转录本CML患者(n＝6)接受伊马替尼治疗后3个月最佳应答率及1年CCyR率与伴常见e13a2/e14a2(p210)转录本者(n＝195)相似(P>0.05)。上述2项研究结果均提示，伴e13a3/e14a3(p210)转录本CML患者与伴常见e13a2/e14a2(p210)转录本者相比，2年与3年EFS、PFS与OS率均无差别，并且对伊马替尼药物同样具有较好的敏感性与治疗反应[5,21]。目前，伴罕见转录本，如e6a2(p195)与e8a2(p200)转录本CML临床病例较少，随访数据不多，其预后生存分析需要进一步研究。
综上所述，CML患者中BCR-ABL融合基因转录本表达多样，伴不同转录本类型患者的临床特征、TKI的疗效与预后亦不相同。伴e13a2/e14a2/e13a3/e14a3(p210)转录本CML患者预后较好，e13a2、e14a2转录本更常见，并且伴e14a2转录本患者预后较好；伴e1a2(p190)与e19a2(p230)转录本患者接受TKI治疗的疗效及预后相对较差。罕见转录本如e6a2(p195)、e8a2(p200)转录本对于CML患者预后的影响目前尚不明确。第2代TKI可能是伴e13a2(p210)、e1a2(p190)与e19a2(p230)转录本CML患者的更优一线治疗方案。BCR-ABL融合基因转录本类型在初始呈现时需要被识别，以协助诊断、指导TKI药物选择与治疗监测。少见及罕见的BCR-ABL融合基因转录本的临床特征、预后及治疗选择需要进一步深入研究。
所有作者均声明不存在利益冲突
