探讨含脂质体多柔比星方案治疗成年人T细胞淋巴瘤的效果和不良反应。
回顾性分析2012年8月至2016年5月首都医科大学附属北京世纪坛医院收治的T细胞淋巴瘤患者的临床资料，所有患者均采用含脂质体多柔比星的方案治疗，观察其临床表现、治疗结果及不良反应。
共入组T细胞淋巴瘤患者16例，中位年龄50.5岁（16~81岁），其中初治7例，复治9例（包括5例难治患者）。16例患者中11例可评价疗效，完全缓解（CR）4例，部分缓解（PR）4例，总反应率72.8%（8/11）。全组患者中位随访11个月，2年无进展生存率为42.4%，总生存率为41.6%。5例原发皮肤T细胞淋巴瘤患者均为复发难治，治疗后CR 1例，PR 4例。全组不良反应可耐受。
含脂质体多柔比星方案治疗成熟T细胞淋巴瘤的缓解率较高，尤其是初治患者。皮肤T细胞淋巴瘤患者可能更容易从脂质体多柔比星治疗中获益。
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成年人T细胞淋巴瘤是来源于T细胞和NK细胞的恶性肿瘤。在我国，T/NK细胞淋巴瘤约占全部淋巴瘤的21%[1]。T细胞淋巴瘤病理亚型复杂，其中原发皮肤T细胞淋巴瘤发病率极低，占全部淋巴瘤不足1%[1,2]。蒽环类药物是T细胞淋巴瘤一线治疗的首选[3,4]。总体上T细胞淋巴瘤的预后并没有显著改善，5年总生存（OS）率35.5%~41.6%[5,6]。脂质体多柔比星不仅可能降低蒽环类药物心脏毒性的发生率[7]，而且对于年龄较大或心脏功能偏差的淋巴瘤患者，可用其替代普通多柔比星类药物[8,9]。对于含脂质体多柔比星方案治疗T细胞淋巴瘤，目前鲜有报道。本研究分析了含脂质体多柔比星方案治疗成年人T细胞淋巴瘤的效果和不良反应。
本项研究为回顾性单中心单臂研究，已获我院医学伦理委员会批准，患者及家属均签署知情同意书。收集2012年8月至2016年5月我院收治的T细胞淋巴瘤患者资料。纳入标准：年龄≥16岁；经病理形态学和免疫组织化学确诊；在我院进行综合治疗；世界卫生组织（WHO）体能状况评分0~4分。临床资料包括性别、年龄、临床表现、美国东部肿瘤协作组（ECOG）评分、病理形态学和免疫组织化学结果、既往病史、临床分期、乳酸脱氢酶（LDH）、国际预后指数（IPI）、初次确诊日期、治疗方案、不良反应、疗效、无病生存时间、OS时间、死亡原因等。排除标准：合并其他恶性肿瘤者；合并活动性感染（细菌、真菌、病毒）、器官功能严重不全者。
所有患者均行DA-EPOCH或脂质体多柔比星联合泼尼松方案治疗。DA-ECHOP方案：脂质体多柔比星20 mg/d，第1天至第3天；环磷酰胺750 mg/m2，第6天；长春新碱每天0.4 mg/m2，第1天至第4天；依托泊苷每天50 mg/m2，第1天至第4天（长春新碱、依托泊苷加入500 ml氯化钠注射液中持续静脉滴注24 h×4 d）；泼尼松100 mg，第1天至第5天；每21 d为1个周期。脂质体多柔比星联合泼尼松方案：脂质体多柔比星20 mg/d，第2、3天；泼尼松100 mg，第1天至第5天；每21 d为1个周期。复治患者既往均未经过DA-EPOCH方案化疗。根据患者具体情况，化疗6~8个周期后，局部可加放疗，每2个周期评估疗效，达到部分缓解（PR）或完全缓解（CR）的患者进入随访。未达到CR或PR的患者则出组。
诊断采用2008年WHO造血与淋巴组织肿瘤诊断标准。临床分期采用Ann Arbor分期。疗效评价采用美国国立综合癌症网络（NCCN）标准，分为CR、PR、疾病稳定（SD）、疾病进展（PD）。总反应率（ORR）以CR+PR计算，总临床获益率以CR+PR+SD计算。按美国国立癌症研究所常见不良反应事件评价标准（CTCAE）4.0版将不良反应分为0~4级。
随访截至2019年1月31日。无进展生存（PFS）时间定义为从疾病确诊之日起至初次缓解后出现PD的时间，OS时间定义为从疾病确诊之日起至末次随访或死亡的时间。
采用SPSS 20.0软件进行统计学分析，计数资料的比较采用χ2检验；生存分析采用Kaplan-Meier法。以P<0.05为差异有统计学意义。
入组T细胞淋巴瘤患者16例（表1），中位年龄50.5岁（16~81岁），其中60岁以上患者4例；男性10例，女性6例；IPI评分≥2分9例。病理类型：外周T细胞淋巴瘤，非特指型4例，蕈样霉菌病（MF）4例，NK/T细胞淋巴瘤3例，ALK阴性间变大细胞淋巴瘤2例，T淋巴母细胞淋巴瘤1例，血管免疫母细胞性T细胞淋巴瘤1例，原发皮肤中小CD4+ T细胞淋巴瘤1例。16例患者中原发皮肤淋巴瘤6例，皮肤病变主要表现为全身丘疹或斑丘疹，部分伴有瘙痒。16例患者中初治7例，复治9例（难治5例，复发4例）。复治患者中Ⅰ期1例，Ⅲ期1例，Ⅳ期7例。
接受含脂质体多柔比星方案治疗的16例成年T细胞淋巴瘤患者的临床特征
接受含脂质体多柔比星方案治疗的16例成年T细胞淋巴瘤患者的临床特征
| 序号 | 性别 | 年龄（岁） | 治疗线数 | 治疗周期数（个） | ECOG评分（分） | LDH | 骨髓受累 | B症状 | 肿瘤分期 | IPI评分（分） | 原发皮肤受累 | 继发皮肤受累 | 脾脏受累/脾大 |
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| 1 | 男 | 64 | 0 | 2 | 1 | 正常 | - | - | Ⅱ | 2 | - | - | - |
| 2 | 女 | 56 | 3 | 6 | 3 | 正常 | - | + | Ⅳ | 3 | + | - | - |
| 3 | 女 | 73 | 0 | 2 | 1 | 正常 | - | - | Ⅱ | 1 | - | - | - |
| 4 | 女 | 39 | 4 | 3 | 1 | 正常 | - | - | Ⅳ | 1 | + | - | - |
| 5 | 男 | 37 | 2 | 1 | 2 | 升高 | - | - | Ⅳ | 4 | - | + | + |
| 6 | 男 | 50 | 0 | 4 | 1 | 正常 | - | - | Ⅰ | 1 | - | - | - |
| 7 | 女 | 53 | 0 | 5 | 1 | 正常 | - | + | Ⅳ | 2 | - | - | + |
| 8 | 男 | 16 | 3 | 1 | 1 | 升高 | - | - | Ⅳ | 3 | - | - | - |
| 9 | 男 | 74 | 0 | 8 | 1 | 升高 | + | + | Ⅳ | 3 | - | - | + |
| 10 | 男 | 47 | 0 | 1 | 1 | 正常 | - | - | Ⅱ | 0 | + | - | - |
| 11 | 男 | 54 | 2 | 7 | 1 | 正常 | - | - | Ⅰ | 0 | + | + | - |
| 12 | 男 | 41 | 2 | 1 | 4 | 正常 | - | + | Ⅳ | 3 | - | - | - |
| 13 | 女 | 51 | 3 | 5 | 3 | 正常 | - | + | Ⅳ | 3 | + | - | + |
| 14 | 男 | 46 | 4 | 1 | 1 | 正常 | - | + | Ⅲ | 1 | - | - | - |
| 15 | 女 | 81 | 0 | 2 | 1 | 正常 | - | - | Ⅱ | 2 | - | - | - |
| 16 | 男 | 39 | 3 | 4 | 1 | 正常 | - | + | Ⅳ | 1 | + | - | - |
注：治疗线数为既往经过几线治疗，0为新诊断患者，2、3、4即为经过2、3、4线治疗；治疗周期数为脂质体多柔比星治疗的周期数；ECOG为美国东部肿瘤协作组；LDH为乳酸脱氢酶；IPI为国际预后指数
16例患者中11例可评价疗效，化疗周期数为4.36个（1~8个）；5例不能评价疗效，包括1例因经济原因拒用脂质体多柔比星，3例未评价疗效出组，1例因并发症化疗1个周期后死亡。全组患者中10例接受DA-EPOCH方案，其余患者接受脂质体多柔比星联合泼尼松治疗（1例加用替尼泊苷，1例加用卡氮芥）。11例可评价疗效的患者中，CR 4例，PR 4例，SD 1例，ORR为72.8%（8/11），总临床获益率为81.8%（9/11）。其余2例患者一线化疗后PD。初治的5例患者中CR 3例，无PR；复治的6例患者中CR 1例，PR 4例（均为皮肤T细胞淋巴瘤复发者）；尽管初治患者CR率相对较高，但两组差异无统计学意义（χ2=0.749，P=0.34）。低IPI评分（0~1分）的5例患者中，CR 2例，PR 2例，SD 1例，而高IPI评分（≥2分）的6例患者中，CR 2例，PR 2例，PD 2例；高IPI评分患者缓解率相对较低，但两组差异无统计学意义（χ2=0.920，P=0.82）。
全组患者中位随访11个月（2~51个月），2年PFS率为42.4%，OS率为41.6%（图1）。截至随访结束，11例可评价疗效的患者中8例死亡，其中6例死于肿瘤进展，1例因肺部感染死亡，1例因脑出血死亡。
16例患者共化疗54个周期，最常见的不良反应是血液学不良反应，发生3~4级粒细胞减少10例，3~4级贫血5例，3~4级血小板减少6例，粒细胞缺乏伴发热4例。非血液学不良反应大部分较轻，1~2级不良反应包括消化道反应（8例），乏力（2例）、肝功能异常（2例）、手足综合征（2例），考虑与化疗相关；3~4级反应包括肿瘤相关消化道出血1例，脑梗死2例，癫痫1例，均考虑与化疗药物无关。有1例患者出现面色潮红和呼吸困难，考虑与脂质体多柔比星相关，经治疗后很快缓解并完成化疗。所有不良反应经过治疗后均恢复正常或减轻。
本组中共有5例原发皮肤T细胞淋巴瘤可评价疗效，其中4例为皮肤淋巴瘤，包括3例MF和1例原发皮肤中小CD4+ T细胞淋巴瘤，另有1例NK/T细胞淋巴瘤为原发皮肤，无其他部位受累。这5例均为复发难治患者，仅1例为2线治疗，其他均为3线及以上的治疗。4例接受EPOCH方案，1例接受脂质体多柔比星+泼尼松治疗，CR 1例，PR 4例。5例患者中位PFS时间为9个月，中位OS时间为11个月。
T细胞淋巴瘤的病理亚型多，异质性大，相对发病率低。不同病理亚型的临床特点和预后有一定差异。其中ALK阳性间变大细胞淋巴瘤由于预后较好，CHOP方案治疗5年OS率达到80%左右[5]，因此，外周T细胞淋巴瘤临床研究一般包括外周T细胞淋巴瘤非特指型、ALK阴性间变大细胞淋巴瘤、NK/T细胞淋巴瘤、血管免疫母细胞性T细胞淋巴瘤及皮肤T细胞淋巴瘤等。T淋巴母细胞淋巴瘤不属于成熟T细胞淋巴瘤，但由于本研究中只有1例，且未纳入疗效分析，因此本组病例主要为成熟T细胞淋巴瘤。
近年来，成熟T细胞淋巴瘤的治疗进展相对缓慢，尤其是皮肤T细胞淋巴瘤还缺少有效的治疗方案。尽管临床医生选择含蒽环类的方案最多，但长期预后并不理想，而其他方案也未显现出更好的疗效。例如GDP方案曾在单臂研究中显示出一定疗效[10]；但是后续与CHOP方案的对比研究中，GDP组和CHOP组缓解率差异无统计学意义，而GDP组的血液学不良反应发生率高于CHOP组[11]。因此，含蒽环类药物的方案目前仍是治疗T细胞淋巴瘤的一线标准方案[3,4,12]。Meta分析显示，含蒽环类药物方案的CR率为17%~70%，但是由于复发率较高，其5年OS率为32%~45%[4]。这一结果与本组患者类似，全组患者的ORR为72.8%，但是复发率也较高，中位PFS时间较短，因此2年的OS率并不高。
B细胞淋巴瘤研究结果显示，脂质体多柔比星可在CHOP方案中替代普通多柔比星[13]。但是在T细胞淋巴瘤中研究很少。本研究结果显示在T细胞淋巴瘤患者中，换用脂质体多柔比星后，ORR与普通CHOP方案类似[14]。但是初治患者缓解率更高，复治患者CR率下降。同时高IPI评分（≥2分）的患者CR率、ORR都低于低IPI评分（0~1分）的患者。
值得注意的是，获得PR的4例复治患者均为皮肤淋巴瘤患者。这部分患者多数为MF，相对惰性，且均为多线治疗后，化疗敏感性低，再次化疗获得CR的可能性小。而脂质体多柔比星具有一定的亲脂性，皮肤浓度相对较高。4例MF患者均获得PR，提示可能脂质体多柔比星在其中发挥一定的作用。与此相关的文献较少，Wollina等[15]报道34例复发的皮肤T细胞淋巴瘤，采用脂质体多柔比星为主的方案治疗，剂量20~40 mg/m2，CR率为41%，ORR为85%，中位OS时间17.8个月。含脂质体多柔比星的方案可能有利于皮肤淋巴瘤的治疗，值得进一步探索。
脂质体多柔比星的心脏不良反应低于普通蒽环类药物[16]。研究显示，即使是年龄>65岁或具有心血管风险的患者，采用脂质体多柔比星治疗，其心电图参数无显著变化，并且采用普通多柔比星治疗的患者随着治疗周期增加，肌钙蛋白呈线性升高，而脂质体多柔比星治疗的患者只有轻度升高。尤其是当多柔比星剂量>200 mg/m2，普通多柔比星组的肌钙蛋白升高与治疗前相比差异有统计学意义，并有少数患者出现明显的左室射血分数下降[17]。本组患者中尽管有部分患者年龄>65岁，且有近50%的患者出现粒细胞减少等血液学不良反应，但并没有蒽环类相关的心脏不良反应发生，表明脂质体多柔比星对于T细胞淋巴瘤患者比较安全。
综上所述，含脂质体多柔比星方案可用于治疗成熟T细胞淋巴瘤，缓解率较高，尤其是对于初治或低IPI评分的患者，但仍不能改善复发率高、OS率偏低的问题。其次，皮肤T细胞淋巴瘤患者可能更容易从脂质体多柔比星治疗中获益。同时，脂质体多柔比星的心脏毒性较低，应用较为安全。
所有作者均声明不存在利益冲突
