高效抗逆转录病毒治疗（HAART）延缓了HIV感染的进展，显著提高了HIV阳性患者的生存率。随着患者预期寿命的延长，相关并发症的报道也越来越多。本文将从HIV阳性患者股骨头坏死的流行病学、发病机制、HAART以及HIV本身对骨代谢的影响等方面进行综述。
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HIV阳性患者股骨头坏死通常会在相对年轻、活动量大的患者中发病，并且经常会经历一个快速发展的过程，股骨头坏死发病时常较隐匿，但也可能急性发病，但通常要比健康人群年龄表现得更年轻，坏死进展更迅速。这些症状通常是非特异性的，大多数患者都有轻到中度的关节周围疼痛，跛行或行走困难，导致关节功能丧失，甚至肢体残疾。
在HIV阳性患者中，股骨头坏死并非少见。在1990年，第1例HIV阳性患者股骨头坏死被报道[1]，此后很多学者发现在HIV阳性患者中，越来越多的人发生股骨头坏死，并对其流行病学进行了相关研究。在已发表的有限的文献中，HIV阳性患者股骨头坏死发病率报道存在较大差异。2002年，Miller等[2]的一项对339例无症状HIV阳性患者的回顾性研究发现了15例（4.4%）股骨头坏死患者，患者平均年龄为44.4岁。2004年，在Molia等[3]的研究中，患者平均年龄42岁，发病率为1.4%。然而，在2006年，西班牙的一项大宗病例队列研究发现患者平均年龄38.1岁，年发病率为0.4%[4]。概括起来研究报道HIV患者股骨头坏死发病率为0.4%~4.4%[2,3,4,5]，平均年龄在38.1~44.4岁。与之对应的普通人群骨坏死发病率仅为0.010%~0.135%，发病年龄在35~55岁[6,7]。2000至2008年，美国共有6 499例HIV阳性者接受关节置换，其中74.4%的患者病因是股骨头坏死，这一数据远远高于同时期的HIV阴性患者中的比例（10.6%）[8]。总体来说，HIV阳性患者发生股骨头坏死风险明显高于普通人群，而且患者更趋于年轻。
研究表明正常人群股骨头坏死常见的危险因素包括创伤、激素、酒精、镰状细胞贫血、凝血病、脂代谢异常、甲地孕酮、慢性炎症等，其中创伤、激素、酒精为三大主要危险因素。
骺外侧动脉位于股骨头的软骨与骨骺之间，供应股骨头至少2/3的血运，是股骨头的主要供血血管。股骨颈骨折时，骺外侧动脉极易被损伤，造成股骨头的血液供应中断或停止，导致骨细胞死亡，随后细胞发生肿胀，导致股骨头内压力增加，使骺外侧动脉和静脉受压迫，股骨头供血减少，灌注压下降，发生恶性循环，最终导致股骨头坏死[9]。
激素可造成人体内血脂分布异常，引起微血管脂肪栓塞，造成股骨头微循环障碍，使股骨头发生缺血坏死[10]。氧化应激可造成血管内皮细胞损伤，凝血系统被激活，发生局部血管反应，使股骨头供血减少，导致股骨头坏死[11]。还有研究发现在股骨头坏死中，骨细胞凋亡起重要作用。Youm等[12]对激素性股骨头坏死患者的股骨头标本进行分析发现，TUNEL阳性骨细胞在坏死股骨头中的含量增高，说明骨细胞凋亡在股骨头坏死的病变过程中起关键作用。此外多项研究发现基因多态性与激素性股骨头坏死之间关系密切，比如骨形成蛋白2（BMP-2）、碱性成纤维细胞生长因子（bFGF）、载脂蛋白E（ApoE）等[13,14,15]。
长期大量饮酒会导致肝细胞脂肪酶的合成减少，血脂升高，容易形成血栓，阻塞股骨头髓内毛细血管，股骨头供血减少，发生坏死[16]。此外，人体酒精摄入过多还可使一氧化氮下降，内皮素增加。两者比例失调引起血管收缩，导致微循环障碍，股骨头供血减少，发生坏死[17]。长期饮酒还可导致骨髓间充质干细胞（BMSCs）向脂肪细胞分化，骨髓腔内堆积大量脂肪细胞而使骨内压升高，骨细胞缺血缺氧，最终发生股骨头坏死[18]。此外，基因多态性被证实与股骨头缺血性坏死的发生密切相关。已被证实的基因有FGF、CGRPR、VIPR等[14,15]，这些基因可从多个方面影响酒精性股骨头坏死的发病。还有研究发现，在酒精的作用下，骨细胞更容易发生凋亡，造成股骨头坏死[19]。
（1）富马酸替诺福韦二吡呋酯（TDF）：各种临床研究表明，在合并股骨头坏死的HIV阳性患者中，55%~100%接受过HAART[20]。其中，HAART治疗方案中的一线抗病毒药物TDF可直接通过Wnt/β-catenin信号通路作用于骨代谢相关细胞。在TDF的作用下，wnt/β-catenin信号通路相关基因Gnas、Got2及Snord32a的表达下调，由于Gnas基因表达下调，丝裂原活化蛋白激酶/细胞外调节蛋白激酶（MAPK/ERK）信号通路强度下降，可能减少肌动蛋白形成和破骨细胞增殖，引起骨吸收减少。Got 2是一种线粒体酶，参与能量传递，特别是氨基酸代谢。TDF对成骨细胞氨基酸代谢的影响可能导致成骨细胞生长、活性和分化能力下降，影响骨代谢，有可能进一步加速骨坏死的发生[21]。陈宗锋等[22]在体外培养条件下，对HAART治疗方案中的TDF对小鼠胚胎前体成骨样细胞MC3T3-E1增殖、凋亡及矿化的影响进行了研究，发现TDF能够抑制MC3T3-E1的增殖，促进凋亡。（2）蛋白酶抑制剂（PI）：PI可调节P450细胞色素的活性并干扰膜受体，所以能够改变许多代谢途径，比如葡萄糖、脂肪和维生素代谢途径[23]。因此，它们也可通过直接作用于代谢途径来干扰维生素D的代谢和骨代谢发育。2001年的一项研究中，Keruly等[24]认为蛋白酶抑制剂治疗与股骨头坏死之间或许没有相关性。更多的报道认为股骨头坏死与使用含有蛋白酶抑制剂的HAART方案有关，特别是在合并有代谢并发症高脂血症的患者中[25]。但目前关于蛋白酶抑制剂与股骨头坏死之间的确切关联尚未得到证实。
除了上述因素外，有多个报道认为HIV本身可能是股骨头坏死的独立危险因素。因为在这些研究中除了HIV感染因素外，患者似乎没有已知的股骨头坏死的其他易感因素，他们认为HIV感染本身也可能是关键的危险因素之一[26,27]。HIV患者会出现慢性炎症综合征和持续免疫失效，干扰各种组织代谢反应，包括骨组织的代谢。事实上，细胞因子参与骨组织的动态平衡过程，HIV可能通过对细胞因子调节参与MSC、成骨细胞、破骨细胞分化与凋亡，从而诱导骨坏死的发生。
（1）HIV对MSC的影响：Cotter等[28]发现MSC的分化受HIV蛋白p55-gag和REV影响。转录因子Runx-2能够激活并启动MSC向成骨细胞株分化，是MSC向成骨细胞分化的关键因子。而过氧化物酶体增殖物激活受体-γ（PPAR-γ）能够促进MSC向成脂分化。HIV蛋白p55-gag能够降低Runx-2活性，Runx-2与PPAR-γ的比例下降导致MSC分化为脂肪细胞，成骨细胞减少。然而，根据体外实验，核因子κB受体活化因子配基（RANKL）合成的增加与HIV-1 gp120有关[29]，HIV gp120能够引起促炎细胞因子和Wnt/β-catenin信号通路的显著上调。在MSC分化至骨细胞的全过程中，Wnt/β-catenin信号通路发挥着重要作用，能通过多种机制促进MSC更新，促进成骨分化，抑制成脂[30]。
（2）HIV对成骨细胞的影响：研究表明，HIV-1并不直接感染成骨细胞[21]。而是通过相关病毒蛋白影响成骨细胞。HIV蛋白p55-gag是HIV基质、衣壳蛋白和核衣壳蛋白的前体蛋白，能降低MSC的成骨水平[28]。另一方面，在包膜蛋白gp 120与成骨细胞膜受体相互作用下，成骨细胞更容易发生凋亡。还有研究发现肿瘤坏死因子-α（TNF-α）可能诱导成骨细胞凋亡，HIV-1可能通过TNF-α调节成骨细胞凋亡而破坏骨结构稳态；HIV还可降低Runx-2的表达，影响间质细胞向成骨细胞分化，进而降低成骨细胞活性[31]。
（3）HIV对破骨细胞的影响：HIV引起的骨代谢紊乱的一个潜在和重要的机制，可能就是HIV感染了来自单核细胞的破骨细胞。由于破骨细胞是维持、修复和重塑骨骼所必需的，HIV感染破骨细胞会导致其分化异常，并很可能导致溶骨性疾病。在破骨细胞生成过程中，RANKL起着基础性调节作用。HIV阳性患者B细胞中，RANKL表达更高，而骨保护素（OPG）表达较低，造成二者比例失调，影响破骨细胞骨吸收。还有研究报道在早期的HIV阳性患者中，HIV蛋白gp 120和TAT蛋白一直表达较高[32]。在gp 120作用下，RANKL表达上调，导致破骨细胞活性增强。而在TAT蛋白作用下，组织蛋白酶K和降钙素受体mRNA的表达上调，组织蛋白酶K是破骨细胞表达的主要半胱氨酸蛋白酶，而降钙素受体是一种具有较强抗破骨细胞活性的激素，另外TAT蛋白还可在巨噬细胞集落刺激因子（M-CSF）和RANKL存在下，促进破骨细胞分化过程中抗酒石酸磷酸酶（TRAP）mRNA的表达，抗酒石酸磷酸酶能够促进破骨细胞分化，影响破骨细胞吸收。因此，TAT蛋白可以影响破骨细胞活性。
作为HIV阳性患者一种常见的并发症，股骨头坏死近年来呈现上升趋势，但是其发病机制仍不清楚。目前，HIV阳性患者股骨头坏死相关的临床与基础研究在不断开展，正常患者股骨头坏死的发病机制可能参与其中。同时越来越多的研究发现，HIV阳性患者股骨头坏死与HAART和HIV本身关系密切。但是影响正常人群股骨头坏死的常见危险因素，尤其是创伤、激素、酒精与HAART和HIV本身之间对HIV阳性患者股骨头坏死发生的相互影响同样也有明显的促进作用（有激素和酒精诱发和加速HIV阳性患者股骨头坏死的研究报道），同时目前关于HAART和HIV对HIV阳性患者股骨头坏死的机制知之甚少，有待进一步研究。
所有作者均声明不存在利益冲突
