出于安全性的考虑，喹诺酮类药物在儿童中的应用比较谨慎。目前大多数的观点认为儿童不应禁用喹诺酮类药物。在临床实际应用中，在充分评估风险和获益的情况下，针对重症感染、耐多药病原菌感染等可酌情使用。因此，现就氟喹诺酮类抗菌药物在儿科重症、耐药呼吸系统感染性疾病治疗中的应用、对关节和软骨的损害及安全性分析、药代动力学研究、在儿童中的耐药情况进行阐述，以期为儿童重症和耐药感染性疾病的治疗提供参考。
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喹诺酮类抗菌药物自1964年首次被美国食品和药物管理局(food and drug administration，FDA)批准用于成人感染性疾病的治疗以来，以其抗菌谱广、抗菌活性强和组织渗透性好等特点在临床广泛应用。但出于安全性的考虑，尤其该药可能存在对儿童软骨和关节的损伤的问题，其在儿童中的应用比较谨慎。目前大多数的观点认为儿童不应禁用喹诺酮类药物，但必须严格掌握适应证，并注意观察药物不良反应[1,2]。临床实际应用中，在充分评估风险和获益的情况下，针对重症感染、耐多药病原菌感染等可酌情使用[3,4]。因此，现就氟喹诺酮类抗菌药物在儿科重症、耐药呼吸系统感染性疾病治疗中的应用、问题和挑战进行总结，以期为儿童重症和耐药感染性疾病的治疗提供参考。
CAP已经成为导致全球5岁以下儿童死亡的首要原因，及时有效地抗感染治疗是控制疾病进展的关键。在氟喹诺酮类药物中，被批准应用于儿童抗感染治疗的药物有限。例如，环丙沙星和左氧氟沙星被美国FDA批准用于治疗1～17岁儿童暴露后吸入性炭疽感染的治疗；环丙沙星被批准用于复杂性肾盂肾炎、严重和复杂的尿路感染的治疗。此外，氟喹诺酮类药物也被用于儿童CAP的治疗中[5,6]。
CAP的病原谱构成复杂，包括细菌、病毒和非典型病原，如肺炎支原体(Mycoplasma pnuemoniae，MP)和衣原体等。其中MP引起的肺炎支原体肺炎(Mycoplasma pnuemoniae pneumonia，MPP)占住院儿童CAP的10%～40%[7,8,9]。在儿童CAP尤其是MPP的抗感染治疗中，左氧氟沙星的应用较为常见。2007年一项开放性、多中心、非劣效性试验[10]，纳入了539例6个月～16岁MPP为主的CAP患儿。研究对象包括405例接受左氧氟沙星治疗、134例采用对照药物(0.5～5.0岁儿童采用阿莫西林/克拉维酸盐或头孢曲松；≥5.0岁儿童采用克拉霉素或头孢曲松与克拉霉素或红霉素乳酸)治疗的患儿。左氧氟沙星治疗组和对照组的临床治愈率分别为94.3%(382/405例)和94.0%(126/134例)，且左氧氟沙星与对照组的耐受性均较好，不良事件类型和发生率也相似。北京儿童医院杨梅和钱素云[11]对儿童重症监护室的24例应用氟喹诺酮类药物治疗的重症感染患儿进行疗效和安全性分析，24例患儿中包括重症MPP患儿13例，该13例患儿如大环内酯类药物疗效不佳或耐药基因阳性者，使用莫西沙星治疗。细菌感染者，初始治疗疗效不佳者，根据药敏结果选择左氧氟沙星或环丙沙星治疗。24例患儿治疗的中位天数是14 d；除3例自动出院患儿外，总体有效率可达83.3%(20/24例)，提示重症感染儿童应用氟喹诺酮类药物疗效提高，预后改善，并未出现与药物相关的不良反应，说明短期使用喹诺酮类药物相对安全。但该文也指出儿童应用氟喹诺酮类药物属于超说明书用药，在实际应用中临床药师应协助医师做好相关工作，降低医疗风险。大环内酯类药物、第三代头孢菌素类药物和喹诺酮类药物是日本政府抗生素耐药行动计划关注的药物。日本一项针对全国儿科门诊口服抗生素使用的研究显示，在2013至2016年期间，1周龄儿童喹诺酮类药物的使用逐渐增加；喹诺酮类药物占该年龄组所有处方抗菌药物的8.6%，高于欧洲国家[12]。
目前关于喹诺酮类药物在儿童中的应用仍然比较谨慎，且国内外的指南、规范中关于其应用的意见仍存在一定的争议。由美国感染病学会和儿科感染病学会联合制定的CAP处理指南推荐MP和肺炎衣原体感染的住院患儿，阿奇霉素作为一线用药；对于骨骼发育成熟的青少年或者不能耐受大环内酯类的6月龄以上的儿童也可选左氧氟沙星作为二线替代药物；肺炎链球菌感染的患儿，有严重过敏史者，也可选择氟喹诺酮类药物(如左氧氟沙星)治疗[13]。《诸福棠实用儿科学》中指出，由于喹诺酮类药物可能发生不良反应，新生儿期避免应用或禁用此类药物，18岁以下肺炎患儿也应避免使用此类药物[14]。
随着抗生素的广泛使用，耐药病原体的流行率越来越高。尤其耐药结核分枝杆菌(Mycobacterium tuberculosis，MTB)的出现，使当前结核病的疫情进一步加重。2018年结核病全球报告显示，2017年全球儿童结核病约101万，其中近25万儿童死于结核病，我国新发儿童结核病约10万[15]。有研究通过数学模型对全球儿童耐多药结核病(multidrug－resistant tuberculosis，MDR-TB)风险等级进行分析后估算，2010年全球约3.2万为MDR-TB患儿[16]。而针对耐药结核病患儿的治疗也一直是儿童结核病防治策略关注重点。
包含氟喹诺酮类药物的治疗方案已成为儿童抗结核治疗的重要方案。氟喹诺酮类药物的使用被认为是耐药结核病患者生存机会增加的重要因素[17]。2014年世界卫生组织(WHO)颁布了《国家结核病规划——儿童结核病管理指南(第二版)》，针对单耐药结核病患儿，且治疗前已知或怀疑对异烟肼单耐药，如果病变范围比较广泛，建议在乙胺丁醇、异烟肼、利福平和吡嗪酰胺的基础上加用一种氟喹诺酮类药物，同时延长治疗时间至9个月以上。对利福平单耐药者建议给予异烟肼、乙胺丁醇和一种氟喹诺酮类药物治疗至少12～18个月，并且至少在治疗起始的2个月加用吡嗪酰胺[18]。针对MDR-TB患儿，该指南强烈推荐对于确诊或怀疑MDR肺结核或结核性脑膜炎患儿可以采用氟喹诺酮类药物进行治疗。在氟喹诺酮类药物的选择上，左氧氟沙星和莫西沙星要优于氧氟沙星，注意不推荐使用环丙沙星。随后在2016年WHO相关专家将MDR-TB治疗指南进行更新，主要的变化之一就是提高了氟喹诺酮类药物的地位[19]。将左氧氟沙星、莫西沙星和加替沙星的分组等级由2014版指南中的第3组可选核心药物提升到第1组必选核心药物，且此3种药物的选择次序为左氧氟沙星、莫西沙星和加替沙星。即使WHO在2019年对MDR-TB的治疗指南又进行更新，仍然保持了左氧氟沙星、莫西沙星A组药物的地位[20]。
氟喹诺酮类药物研发和评估的早期阶段中，对幼年动物的研究数据显示，服用药物的动物(老鼠、兔子、狗)出现了不可逆的关节病变及承重关节部位的软骨组织损伤；动物年龄越小，损伤越严重，且从给药到发病的间隔越短；但是损伤的严重程度及引起关节和软骨病变的用药剂量在不同动物之间也存在差异[21]。该药在幼年动物中的上述效应，引起了人们对婴儿和儿童用药后不良反应的关注。但是后续的临床试验并未在小年龄儿童中发现类似程度的损伤。因此，推测物种差异可能是关节损伤的一个重要因素[21]。为了证明该观点，需要开展长期、大样本的流行病学研究。
对莫西沙星在儿童中应用的安全性和有效性临床回顾分析发现，莫西沙星口服或静脉给药(平均疗程22 d)所导致的不良反应占总不良反应的9.9%；其中主要包括QT间期延长(6.0%)、转氨酶升高(2.3%)和胆红素升高(1.0%)；未见到关节和软骨损害发生。认为虽然该药导致的不良反应相对较高，但并不是导致提前停药的主要原因；在定期检测和感染性疾病专家的指导下，其在儿童中的应用较为安全[22]。另一项关于儿童MDR-TB治疗研究中，每日服用左氧氟沙星的儿童(中位年龄2.1岁)，随访(中位观察时间11.8个月)几乎未发现肌肉骨骼及其他严重不良反应，因此，研究者认为儿童应用左氧氟沙星治疗MDR-TB安全性及耐受性良好[23]。有文献对氟喹诺酮类药物用于儿童的安全性进行了全面评估，最常见的不良反应是胃肠道的症状，而关节痛和关节病在儿童中相对少见，而且在停止氟喹诺酮类药物暴露后不会产生长期后遗症[24]。
尽管氟喹诺酮类药物已被用于儿童重症和耐药的感染性疾病的治疗，但其在儿童应用的药代动力学数据仍然较少，而现有数据可证明儿童药代动力学与成人存在不同。一项针对左氧氟沙星的研究显示，药物的吸收和分布不受年龄的影响，与成人的情况相当；但其清除率与年龄密切相关，<5岁的儿童药物清除速度几乎是成人的2倍，儿童的左氧氟沙星血浆药物浓度-时间曲线(AUC)下面积约为成人水平的50%[25]。在CAP患儿的治疗中，采用指南中建议的左氧氟沙星给药剂量(6月龄～5岁的儿童采用10 mg/kg，2次/d的给药方案；5～16岁的儿童采用10 mg/kg，1次/d的给药方案；每日最大剂量750 mg)进行治疗时，药代动力学的达标率在5～14岁的儿童不理想；根据药代动力学模型进行计算后，给出的最佳给药方案为6月龄～5岁的儿童采用12 mg/kg，2次/d；5～14岁的儿童采用8 mg/kg，2次/d；14～16岁的儿童10 mg/kg，1次/d；每日最大剂量750 mg[26]。由此可见，开展基于儿童的氟喹诺酮类药物的药代动力学研究十分必要。已有研究发现左氧氟沙星的24 h用药时曲线下面积与最小抑菌浓度的比值(AUC24/MIC)结果不理想与耐药产生具有相关性[27]。此外，动物模型研究也发现，关节和肌腱的损害与用药剂量有关，增加剂量可能导致损伤的加重。因此，建立药物动力学指导的给药方案，选择最适合的用药剂量，也是增强用药安全性和耐受性，降低用药风险的关键措施。
在氟喹诺酮类药物应用于临床后，细菌病原体的耐药性问题也被逐渐关注。美国的一家儿童医院对2001年至2009年氟喹诺酮类药物的使用情况及分离菌株的药物敏感性进行了分析，发现在此期间左氧氟沙星的使用增加，同时分离的细菌病原体针对该药的耐药率也升高，尤其是革兰阴性杆菌对环丙沙星和左氧氟沙星的敏感性分别从2001年的96.1%和96.6%下降至2009年的93.4%(P＝0.003)和95.9%(P＝0.016)[28]。国内外其他儿童医院针对临床分离菌株的氟喹诺酮类药物耐药率分析中，极早产儿分离的革兰阴性菌株对诺氟沙星、左氧氟沙星等喹诺酮类抗菌药物的耐药率较低[29]；呼吸道感染住院患儿分离出的肺炎链球菌对左氧氟沙星均敏感[30]；幽门螺杆菌感染儿童对喹诺酮类的耐药率为15%[31]。儿童分离的MTB株的氟喹诺酮类耐药研究较少。尤其是我国，缺乏儿童结核病氟喹诺酮类药物耐药的确切数据。Jiao等[32]对2003年至2012年来自全国25个省市自治区儿童人群的MTB菌株进行耐药率研究，结果显示氧氟沙星的耐药率为31.8%，与成人相似；提示我国儿童结核病氟喹诺酮类耐药的形势严峻，且主要以原发性耐药为主，即主要是由成人耐药结核病传播而来。总体来说，儿童分离细菌的耐药率明显低于成人，这与氟喹诺酮类药物在儿童中的应用相对谨慎有关。由于氟喹诺酮类药物被用于儿童重症和耐多药感染性疾病的治疗，因此，就其耐药性而言，减少该药在儿科的应用，也有助于今后留住这道"抗生素防线"，为今后临床治疗危重症儿童选择有效且有限的抗生素提供更多的选择。
氟喹诺酮类药物作为重症感染和多药耐药病原菌感染的治疗药物。临床应用中应严格掌握用药的适应证，密切注意短期可能出现的不良反应。该药在儿童中的应用仍然面临问题和挑战，加强儿童人群的临床研究，评价其安全性和有效性是当前临床急需解决的问题；开展药代动力学研究，建立氟喹诺酮类药物的个体化给药方案，选择最适合的用药剂量；在关注短期用药不良反应的同时，需要开展长期、大样本的流行病学研究，以明确其长期不良反应及安全性。
所有作者均声明不存在利益冲突
