抽动障碍是儿科常见神经精神疾病，以运动抽动和/或发声抽动为主要临床表现。药物治疗是抽动障碍治疗中的重要组成部分，除了个体化地把握其应用指征，药物的选择亦需要权衡获益与风险。现对儿童抽动障碍药物治疗研究进行概述和评价，旨在获取相关药物疗效和安全性的当前最佳证据，以提高临床用药决策水平。
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抽动障碍(tic disorders，TD)是指于儿童和青少年时期起病，以运动抽动和/或发声抽动为主要临床表现的神经精神疾病[1,2,3]，常伴注意缺陷多动障碍(attention deficit hyperactivity disorder，ADHD)、强迫障碍(obsessive compulsive disorder，OCD)、学习困难、睡眠障碍、焦虑及抑郁障碍等一种或多种共患病。根据临床特点和病程长短，本病可分为短暂性抽动障碍、慢性运动或发声抽动障碍(chronic motor or vocal tic disorders，CTD)和Tourette综合征(Tourette syndrome，TS)3种类型，中国人群的患病率分别为1.7%、1.2%和0.3%[4]。TD的治疗方法主要包括非药物治疗、药物治疗和共患病治疗，靶症状可以是抽动和/或共患病症状，注重个体化原则。对于抽动影响到日常生活、学习或社交活动的中重度TD患儿，单纯心理行为治疗效果不佳时，需要加用药物干预。然而，关于TD治疗的药物选择全球尚未达成统一[5,6,7]，目前主要是基于有限的研究证据及临床使用经验。现就儿童TD药物治疗的相关高等级循证研究进行综合评价，以期为临床用药决策提供参考。
TD的病因和发病机制尚未阐明，可能是遗传、神经生物、心理和环境等因素综合作用的结果。主流假说认为TD与皮质-纹状体-丘脑-皮层环路去抑制有关，可能涉及多种神经递质失衡[8]，包括多巴胺(dopamine，DA)、5-羟色胺(5－hydroxytryptamine，5-HT)、谷氨酸、γ-氨基丁酸(γ－aminobutyric acid，GABA)、乙酰胆碱、去甲肾上腺素等，其中纹状体的神经突触DA活动过度或DA受体超敏感被认为是TD发病的关键环节。目前用于TD治疗的药物主要在于调节神经递质失衡，包括DA受体阻滞剂、DA系统稳定剂、选择性单胺能拮抗剂、中枢性α受体激动剂及抗癫痫药等。
(1)氟哌啶醇和匹莫齐特：二者属于典型抗精神病药，均具有多巴胺D2型受体(dopamine D2 receptor，DRD2)阻滞作用，因其显示出对抽动症状的改善作用而被最早应用于TD的治疗[9]。Weisman等[10]针对抗精神病药在CTD中的疗效进行了系统评价，纳入9项随机对照试验(randomized controlled trial，RCT)，包含儿童及成人患者共370例，以抽动评分量表的标准化均数差(standard mean difference，SMD)为评价指标作Meta分析，显示氟哌啶醇(SMD＝0.52，95%CI：0.16～0.88)及匹莫齐特(SMD＝0.48，95%CI：0.04～1.04)相比安慰剂可显著减轻抽动严重程度。一项关于匹莫齐特治疗TS的系统评价，纳入了6项RCT，共162例患者(年龄7～53岁)，其中3项以安慰剂为对照的研究均显示在应用匹莫齐特治疗6周后至少有1种抽动评分量表(TS严重程度量表、临床疗效总评量表、视频抽动量表等)呈显著改善；匹莫齐特疗效不优于氟哌啶醇，但其锥体外系不良反应少于后者，耐受性相对更好[11]。此外匹莫齐特可能导致QT间期的延长，使用期间应注意监测心电图。氟哌啶醇的不良反应则更为突出，包括镇静、体质量增加、锥体外系反应、迟发型运动障碍等。正是由于耐受性原因，氟哌啶醇、匹莫齐特在儿童TD的应用受到了很大的限制。在Waldon等[12]关于TS治疗的系统评价中，尽管也肯定了氟哌啶醇和匹莫齐特改善抽动的效果，但基于不良反应风险，不推荐将其作为一线用药选择。(2)硫必利和舒必利：与氟哌啶醇和匹莫齐特不同，硫必利和舒必利属于苯甲酰胺类抗精神病药，对DRD2具有选择性拮抗作用，在国内及欧洲被广泛应用于儿童TD的治疗。一项RCT纳入了17例(7～18岁)TD患儿，评估硫必利的疗效及安全性，结果表明：相比安慰剂，经6 mg/(kg·d)硫必利治疗10周后，患儿在30 min观察时间内抽动次数显著减少[由(152.4±42.2)次降至(85.3±29.7)次]，该药不影响认知功能及神经生理学参数(如脑电图、感觉诱发电位)，不良反应主要为困倦、体质量增加及与疗程相关的轻度高泌乳素血症[13]。Ho等[14]开展的关于舒必利的开放标签研究，共包含189例年龄为3～15岁的TS或CTD患儿，舒必利选择初始低剂量方案(年龄>7岁200 mg/d，年龄≤7岁134 mg/d)，并根据疗效和耐受性每2周评估是否加量(50～100 mg/d)，经过6周治疗用药后患儿运动和发声抽动均显著减少，耶鲁综合抽动严重程度量表(Yale Global Tic Severity Scale，YGTSS)评分平均降低了59%；且总体安全性较好，未见锥体外系症状，不良反应以镇静最为多见(31例，16.4%)，通常可耐受。尽管目前关于硫必利和舒必利的相关高质量RCT非常有限，但基于现有广泛的临床使用经验及较好的获益风险比，欧洲及国内专家共识[4,5]均将其推荐为儿童TD的一线治疗药物。
阿立哌唑是新型非典型抗精神病药，具有独特的DRD2和5-HT1A受体部分激动作用以及5-HT2A受体拮抗作用，可根据内源性DA受体的活性来调节脑内DA神经传递，又被称为DA系统稳定剂[15]。阿立哌唑在2016年被美国食品药品监督管理局(food and drug administration，FDA)批准可用于TS的治疗，但在国内仍属于TD标签外用药。Yoo等[16]的一项多中心、双盲RCT纳入61例6～18岁TS患儿，评估阿立哌唑的疗效和安全性(安慰剂对照，疗程10周)，结果显示阿立哌组的YGTSS评分平均下降52.9%，显著优于安慰剂组，相关不良反应包括恶心(6例，18.8%)、头痛(5例，15.6%)及镇静(4例，12.5%)等，总体耐受性良好。另一项关于阿立哌唑治疗儿童TD的RCT，以利培酮为阳性对照，将60例患儿随机分组并进行为期8周的治疗后发现，阿立哌唑及利培酮对于患儿YGTSS评分及生活质量均有明显改善，两者的疗效及耐受性无显著差异[17]。2015年Yang等[18]系统评价了阿立哌唑治疗儿童TD的疗效和安全性，纳入了12项研究，其中仅一项RCT采用安慰剂对照，其余为阳性对照，共计935例4～18岁患儿，Meta分析显示阿立哌唑在改善YGTSS评分方面与氟哌啶醇、硫必利无显著差异(MD＝0.48，95%CI：6.22～5.26)，其不良反应主要为困倦(5.1%～58.1%)、食欲增加(3.2%～25.8%)、恶心(2.0%～18.8%)及头痛(2.0%～16.1%)等。Zheng等[19]针对TS患儿纳入6项RCT(528例)进行系统评价及Meta分析，同样提示阿立哌唑治疗儿童TS的疗效与硫必利和氟哌啶醇相当，且锥体外系症状不良反应阿立哌唑(1.5%)明显少于氟哌啶醇(43.5%)。2017年Wang等[20]的一项系统评价，纳入17项研究共1 305例TD患儿并作Meta分析，结论与之前研究一致，即阿立哌唑在儿童TD治疗中显示出较好的疗效和安全性。基于现有证据，目前认为阿立哌唑对于儿童TD治疗具有较好的应用潜力，尤其是对于难治性TD及体质量增加风险较低的患儿[6]。
利培酮用于TD治疗在美国和欧洲应用相对较多，其是一种选择性的单胺能拮抗剂，对5HT2受体、DRD2、α1及α2肾上腺素受体和组胺受体有高亲和力的拮抗作用，对其他受体亦有较弱的拮抗作用。2013年Weisman等[10]的系统评价中，作者对采用安慰剂与利培酮对照的2项RCT(共74例6～62岁TD患者)进行亚组分析，结果显示利培酮可显著改善抽动症状(SMD＝0.76，95%CI：0.31～1.21)，该研究未对其不良反应作评价。Waldon等[12]纳入了5项RCT(157例，年龄6～65岁)对利培酮治疗TS的有效性及安全性进行系统评价，提示利培酮对于TS治疗有效，对于共患OCD者尤为适合，可与选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(selective serotonin reuptake inhibitors，SSRIs)联合治疗共患难治性强迫症状；同时指出，利培酮常见不良反应为体质量增加和镇静，此外也有高泌乳素血症及锥体外系反应风险，不适合用于超重患者。欧洲指南[6]结合现有研究证据、临床使用经验及专家意见，将利培酮作为TD药物治疗的首选推荐。然而其远期疗效和安全性仍有待进一步研究，尤其是对于儿童群体，故目前国内及加拿大则将利培酮列为TD治疗的二线药物[7,21]。
除了抗精神药物，中枢性α受体激动剂是另一类临床广泛使用的TD治疗药物，常用品种有可乐定、胍法辛。关于可乐定在TS患者中的应用，Waldon等[12]纳入6项RCT进行系统评价，共计635例6～27岁患者，结果表明：尽管可乐定在各研究中改善抽动的效应强度有所差异，但总体具有良好的获益风险比，可作为TS治疗尤其是共患ADHD时的一线治疗选择，其常见不良反应为镇静。Weisman等[10]将中枢性α受体激动剂用于TD治疗的6项RCT(其中可乐定4项、胍法辛2项)作Meta分析，涉及624例TD患者，结果显示：可乐定、胍法辛相比安慰剂可显著改善TD抽动症状(SMD＝0.31，95%CI：0.15～0.48)；但对于不共患ADHD的TD患者，使用中枢性α受体激动剂可能获益较小。国外学者在2011年系统评价了TD共患ADHD的药物治疗[22]，关于中枢性α受体激动剂共纳入3项RCT(204例)，显示可乐定、胍法辛对于患儿YGTSS评分及ADHD症状均有改善，安全性方面两者均有一定镇静不良反应；值得一提的是，除了可乐定和胍法辛，哌甲酯、托莫西汀也显示可作为儿童TD中治疗共患ADHD症状的有效药物，且绝大多数TD共患ADHD者应用哌甲酯未出现抽动症状加重。该系统评价在2018年发布更新[23]，指出暂无符合纳入标准的新研究证据，上述结论不变。对于可乐定口服剂型耐受性差者，可选用可乐定透皮贴片治疗，以提高TD患儿的用药依从性。Wang等[24]将关于可乐定透皮贴片治疗TD的6项对照研究进行Meta分析，共涉及1 145例TD患儿，提示可乐定透皮贴片对于儿童TD治疗可能与氟哌啶醇、硫必利疗效相当，不良反应有皮疹(8.9%)、头晕(8.0%)及口干(4.0%)等，通常症状轻微。中枢性α受体激动剂可作为TD共患ADHD的一线治疗选择[6,7,21]，其中可乐定应用相对更为广泛，胍法辛在国内及欧洲使用并不多，后者在儿童TD治疗中的获益与风险也有待进一步验证。
托吡酯、丙戊酸、左乙拉西坦等为临床常用的抗癫痫药，其作用机制也涉及GABA、谷氨酸等中枢神经递质的调节，因而也被部分学者尝试用于TD的治疗。Jankovic等[25]的一项托吡酯治疗TS的随机双盲安慰剂对照试验，纳入了29例7～65岁中重度TS患者，结果显示经托吡酯(平均剂量118 mg/d)70 d治疗后患者的YGTSS评分改善明显优于安慰剂组，但长期使用的安全性有待验证。关于托吡酯在儿童TD中的应用，2013年Yang等[26]纳入14项RCT共1 003例2～17岁TS患儿进行Meta分析，结果表明现有研究证据的质量水平不足以支持托吡酯常规用于儿童TS治疗，常见不良反应有嗜睡(3.3%～16.0%)、纳差(4.0%～16.7%)、体质量减轻(6.0%～10.5%)和认知损害(7.9%～12.5%)等。丙戊酸用于TS治疗也有相关文献报道。2015年Yang等[27]将丙戊酸用于儿童TS治疗的5项RCT(247例)和5项病例系列研究(163例)进行系统评价并作Meta分析，并得出基于证据质量有限，不推荐将丙戊酸作为TS患儿治疗的常规选择，其远期疗效和安全性有待更多高质量研究来验证。关于左乙拉西坦在TS中的疗效目前尚有争议。有部分开放性研究报道左乙拉西坦可减少TS的抽动症状，但Waldon等[12]纳入2项RCT进行系统评价后认为：左乙拉西坦对于TS的抽动严重程度并无显著改善，其不良反应包括有易激惹、运动过度和失眠等。
除了以上几类药物，在部分难治性TD治疗中，也有一些其他类药物的应用报道，包括大麻类、肉毒杆菌毒素、尼古丁类等。一项关于大麻类治疗TS的系统评价，纳入了2项RCT研究(36例)，结论为现有证据不足以支持大麻类用于TS治疗[28]。且以上研究的受试者均为成人，因此大麻类在儿童TS中的应用更需慎重。在2018年一项关于肉毒杆菌毒素对抽动控制的系统评价中[29]，仅有1项RCT被纳入，由于证据等级较低，目前无法对肉毒杆菌毒素在TS治疗中的疗效及安全性下定论。一项关于尼古丁贴片在TS中应用的RCT提示其可能存在改善抽动作用，但恶心(71.4%)及呕吐(40.0%)等不良反应明显，由于证据有限及安全性考虑，不推荐儿童患者常规使用[30]。
儿童TD药物治疗需根据抽动严重程度及对患儿的影响情况严格把握应用指征，而药物的选择则有赖于相关药物品种有效性和安全性的外在证据。其中无严重缺陷的RCT属于高等级证据，将各高质量研究的结果进行积累和整合所得到的系统评价或Meta分析则更为全面、更具有循证说服力[31]，也是本文纳入的主要目标证据类型。基于现有研究并结合临床使用经验，推荐将硫必利、舒必利、阿立哌唑作为儿童TD的一线治疗药物，对于TD共患ADHD者可乐定更为适用。胍法辛在国内应用较少，有待进一步验证。氟哌啶醇、匹莫齐特由于不良反应发生率高，目前仅在其他药物疗效不佳时可作为选择考虑。利培酮在国内儿童临床经验仍有限，且该药的安全性亦需要高度关注(如锥体外系反应、体质量增加)，暂将其列为二线治疗选择。关于托吡酯、丙戊酸等抗癫痫药物用于TD治疗的研究证据总体质量偏低，不作为常规治疗推荐。而大麻类、肉毒杆菌毒素、尼古丁类等其他类药物的应用，即便是对于儿童难治性TD也需慎重权衡。
本文通过对儿童TD药物治疗进行概述和评价，旨在提高本病药物干预的决策水平，从而达到控制抽动症状以改善患儿社会心理功能的目的。当前关于儿童TD治疗药物的RCT仍非常有限，上述部分研究也存在样本量小、试验设计局限性、儿童与成人混合入组等不足，因此亟待更多针对儿童TD药物治疗的高质量研究，尤其是关于国内使用广泛但循证研究相对不足的硫必利、舒必利等药物。还需要特别指出的是，ADHD、OCD、焦虑及抑郁障碍等常见共患病可增加TD的复杂性和严重性。关于TD共患病的药物治疗选择(涉及如中枢兴奋剂、SSRIs、三环类抗抑郁药等)，往往需要与儿童精神科医师进行多学科协作诊疗，目前存在使用经验有限及研究认识不足问题，有待今后进行进一步探讨，从而提高对TD共患病的药物治疗水平。
所有作者均声明不存在利益冲突
