接触蛋白相关蛋白2是一种广泛分布于中枢和周围神经系统的细胞黏附分子，协助有髓轴突上电压门控钾离子通道的正确定位和聚集，维持和稳定静息电位及动作电位。而抗接触蛋白相关蛋白2抗体可以干扰和破坏这种作用，引起中枢神经及周围神经和组织器官损害，出现认知障碍、癫痫发作、边缘性脑炎、莫旺综合征和Isaacs综合征等纷繁复杂的临床症状或综合征，其基本核心是抗接触蛋白相关蛋白2抗体引发了免疫损伤、导致自身免疫性脑炎—抗接触蛋白相关蛋白2抗体脑炎。因此，血清和脑脊液针对性的抗体检测极为关键，通常情况下此类疾病对免疫治疗有较好的反应和疗效。
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自身免疫性脑炎（autoimmune encephalitis，AE）是近十余年来神经免疫领域研究的热点，在对AE的研究和诊治过程中发现了越来越多的针对神经元表面抗原的抗体（neuronal surface autoantibodies，NSAbs），这类抗体作用于特定的神经元表面抗原，可导致多种与之相关的临床症状或综合征。随着研究的深入，逐渐明确了一些抗电压门控钾离子通道（voltage-gated potassium channels，VGKCs）复合体抗体重要的抗原靶点，如接触蛋白-2（contactin-2）、接触蛋白相关蛋白2（contactin associated protein-like 2，CASPR2）、富亮氨酸胶质瘤失活1蛋白（LGI1）等，它们在抗VGKCs复合体抗体相关疾病的发病过程中发挥着重要作用。抗CASPR2抗体主要作用于VGKCs复合体中的CASPR2，导致VGKCs（主要是Kv1.1和Kv1.2亚基）的定位及聚集异常，出现多种与之相关的临床表型，包括边缘性脑炎（limbic encephalitis，LE）、莫旺综合征（Morvan syndrome，MoS）、获得性神经性肌强直（acquired neuromyotonia，aNMT）、神经性疼痛、小脑性共济失调等，其引起的损害较为广泛，不再局限于中枢神经系统，可合并或单独出现周围神经和肌肉等部位受损的症状和体征，这就使其临床表现更具迷惑性。因此，全面认识、准确识别抗CASPR2抗体脑炎对其治疗方案的选择和预后的改善非常重要。
CASPR2是由CNTNAP2基因编码的轴突蛋白超家族中的一种细胞黏附分子，是跨膜蛋白，CASPR2和VGKCs的分布位置相似，都是主要位于与郎飞结相邻的近结旁区（juxtaparanodes，JXP），CASPR2协助有髓轴突上VGKCs的正确定位和聚集，对维持和稳定静息电位以及动作电位的高速传导具有重要作用。
CASPR2在中枢及周围神经系统广泛分布，在海马、杏仁核、丘脑等边缘系统，以及黑质、内囊、小脑、脊髓背根神经节等多个部位，甚至感觉系统通路中均可见CASPR2的表达[1]，因此，抗CASPR2抗体与多种精神和神经系统疾病的发病相关，抗CASPR2抗体一般不会引起明显的神经系统炎症和脱髓鞘表现[1]。
抗CASPR2抗体免疫球蛋白的主要亚型是IgG4[2]，IgG4型的抗CASPR2抗体可作用于CASPR2多个抗原表位[3]，通过与这些特异性抗原表位的结合导致相应的症状。抗CASPR2抗体另一重要亚型为IgG1，研究发现在抗CASPR2抗体脑炎中出现海马萎缩的患者均可检测到IgG1抗体，这有可能是IgG1通过激活补体诱导细胞死亡导致了海马萎缩[4]。CASPR2通常在海马的抑制性神经元上选择性地表达，抗CASPR2抗体改变了抑制性突触连接处卟啉簇的聚集可能是中枢神经系统过度兴奋的内在发病机制[5]。
由以上可见，CASPR2对VGKCs的定位、聚集及功能的维持发挥着关键作用，CASPR2分布的广泛性、抗CASPR2抗体免疫球蛋白亚型的多样性及其特定亚型能够识别CASPR2多个抗原表位并与之结合的特性可能是导致抗CASPR2抗体脑炎症状多样性的结构和功能基础，继续深入系统研究和揭示其发病的内在机制对诊治此类疾病意义重大。
在抗CASPR2抗体脑炎中，中枢神经及周围神经和组织器官均可受累，从而出现多种临床表现或综合征，其中以边缘性脑炎、获得性神经肌强直、莫旺综合征较为常见[6]。认知障碍和癫痫发作是较早也是较常出现的临床表现[7]，部分性发作继发性全面性强直阵挛性发作是主要的癫痫发作形式。以记忆障碍、癫痫和精神症状等为主要临床表现的边缘性脑炎的发生率较高。抗CASPR2抗体脑炎另一重要表现是获得性神经肌强直，又名Isaacs综合征，这是一种周围神经过度兴奋（peripheral nerve hyperexcitability，PNH）综合征，主要表现为肌肉痉挛、震颤和萎缩，当中枢神经系统症状和周围神经过度兴奋同时出现时，称之为莫旺综合征。莫旺综合征常以周围神经过度兴奋、自主神经功能障碍、伴明显失眠症状的脑病为主要表现，其中自主神经功能障碍尤为严重，主要有心动过速或过缓、血压异常、泌尿及性功能障碍、多汗、便秘等多种表现形式。睡眠障碍在抗CASPR2抗体脑炎患者中发生率较高，主要表现为激越性失眠。小脑受累症状也很常见，以步态异常、行走不稳、眼球震颤为主要表现，阵发性小脑性共济失调也可能是抗CASPR2抗体脑炎的一种表现形式[8]，此外，部分患者可出现舞蹈症、帕金森综合征、直立性肌阵挛、脊髓性肌阵挛及眼睑痉挛等其他运动障碍的表现。抗VGKCs复合体抗体是引起疼痛的一个重要原因，而抗CASPR2抗体更是与疼痛密切相关，约40%抗CASPR2抗体阳性患者出现疼痛症状[9]，疼痛类型有神经性疼痛、关节痛、肌肉痛、胸痛、腰痛等，神经性疼痛可伴随其他症状，也可以孤立存在。一些患者还会出现体重减轻和低钠血症，这些常与其他症状相伴随。尽管抗CASPR2抗体脑炎的临床表现复杂多样，但是大多数患者常出现至少3种以上包括以认知障碍或癫痫发作为主的脑部症状、小脑功能障碍、周围神经过度兴奋、自主神经功能障碍、失眠、神经性疼痛及体重减轻等核心症状。
近些年来，随着对抗CASPR2抗体脑炎认识的深入，其疾病谱也在逐渐扩大，研究发现痴呆、吉兰-巴雷综合征、克雅病（Creutzfeldt-Jakob disease，CJD）也可能与抗CASPR2抗体存在一定的相关性，多达10%的特发性小脑性共济失调患者中可检测到抗CASPR2抗体。另外，还有部分患者可同时合并存在抗LGI1抗体、抗contactin-2抗体阳性而出现相应的症状；当合并AchR抗体、MuSK抗体阳性时，可出现肌无力、肌萎缩、肌束震颤及延髓症状，在疾病早期易被误诊为运动神经元病。
抗CASPR2抗体脑炎的临床表现繁杂多样，鉴别与其临床表现相似的疾病极为重要，抗LGI1/CASPR2抗体同属抗VGKCs复合体抗体，临床症状有一定的重叠，相比较而言，抗LGI1抗体阳性患者更多的表现为边缘性脑炎或癫痫，而抗CASPR2抗体阳性患者则更多地表现为莫旺综合征或神经性肌强直[10]，且合并肿瘤的概率相对较高，除了最常合并的胸腺瘤外，还可合并子宫内膜癌、肺腺癌、前列腺癌、甲状腺癌、血液系统恶性肿瘤等。可见，抗CASPR2抗体脑炎患者的肿瘤筛查非常重要。当抗CASPR2抗体脑炎患者合并重症肌无力、桥本甲状腺炎、系统性红斑狼疮、干燥综合征、银屑病等疾病时，常提示患者存在着自身免疫损伤的易感性[11]。
总之，抗CASPR2抗体脑炎临床表现纷繁复杂，可能根源于CASPR2的多部位分布、抗CASPR2抗体免疫球蛋白亚型的多样性以及抗CASPR2抗体特定亚型可识别并作用于多种抗原表位的特性。但无论其千变万化，此类疾病的基本核心仍是抗CASPR2抗体阳性。因此，对于临床疑似的患者，及早进行针对性的抗体检测显得尤为重要。
时至今日，抗CASPR2抗体脑炎的治疗尚无统一的方案，适当的对症治疗，能一定程度改善症状，但无助于改善长期预后。免疫治疗有较好的效果，同其他类型的自身免疫性脑炎一样，抗CASPR2抗体脑炎免疫一线治疗包括糖皮质激素、免疫球蛋白、血浆置换等方法单独或联合应用[6]，在免疫一线治疗效果不佳、病情严重或复发时，可启用免疫抑制剂进行免疫二线治疗。值得注意的是，大多数患者对免疫治疗反应较为缓慢，可能需要不止一种的免疫治疗[12]。部分病情严重的患者，可能需要长期的免疫治疗。肿瘤明显影响疾病的预后，合并肿瘤时对免疫治疗的反应较差，抗肿瘤治疗不可或缺。抗CASPR2抗体脑炎总体上预后良好，大约93%的患者经免疫和抗肿瘤治疗后症状都有所改善，但仍有25%的患者出现复发[14]。
需要特别指出的是，IgG4是抗CASPR2抗体的主要亚型，IgG4与Fcγ受体亲和力较低，不能激活补体，IgG4主要通过阻断蛋白之间的相互作用致病。而免疫球蛋白主要通过竞争性阻断Fcγ受体、阻止补体激活发挥治疗作用[15]，理论上能够对IgG1等亚型发挥较好的治疗作用，但对IgG4亚型的治疗效果有限，换而言之，免疫球蛋白在治疗抗CASPR2抗体脑炎时并非所有患者均会有明显疗效。
CASPR2在动作电位产生的关键部位轴突起始段（axon initial segment，AIS）以及突触上也有分布[16]；CASPR2在神经系统发育过程中也发挥重要作用[17]。因此理论上：（1）抗CASPR2抗体能够损伤神经轴突起始段和突触引发相关疾病；（2）抗CASPR2抗体能够干扰和影响神经系统的发育引发相关疾病。所以，轴突和突触部位的疾病以及神经系统发育异常时需要考虑和鉴别抗CASPR2抗体的影响，这也是今后需要关注的研究领域。CASPR2在一些患者的甲状旁腺、肾上腺、前列腺、卵巢和直肠等处均能检测出CASPR2 mRNA的表达，这是否与该部位的病变特别是肿瘤相关，也是未来需加以关注的方向。
近年来，以单克隆抗体（monoclonal antibodies，mAbs）药物为代表、基于自身免疫性疾病发病特征和效应机制的特异性免疫抑制药物应运而生，并已较多地应用在自身免疫性疾病的治疗中，其中利妥昔单抗（Rituximab）、达雷木单抗（Daratumumab）和托珠单抗（Tocilizumab）已开始应用在抗CASPR2抗体脑炎的治疗中，并显示出一定的效果，但目前只是见于个案或小样本研究报道，未来是否可以广泛用于抗CASPR2抗体脑炎的治疗尚有待于系统的观察研究和高质量的临床证据。
总之，抗CASPR2抗体脑炎临床表现多样、发病机制未完全明晰、无统一的诊断标准，全面认识和准确识别其临床特征、进行特异性抗体的检测对明确诊断至关重要，恰当的免疫治疗对控制病情进展、改善预后尤为关键。有理由相信随着对抗CASPR2抗体脑炎研究的逐渐深入，在不久的将来用于抗CASPR2抗体脑炎的诊断手段和治疗措施必将会越来越完善。
