探讨成人病毒性脑炎后自身免疫性脑炎（PVEAE）的临床特点。
回顾性收集2014年11月至2019年10月在北京协和医院神经科收治的10例PVEAE患者资料，分析症状学、脑脊液学、免疫学、神经影像学等特点及治疗方案。
男5例，女5例，年龄44（18，66）岁。9例两次脑炎发作间隔37（24，60）d，1例无明显间隔。病毒性脑炎峰期改良Rankin评分（mRS）4.5（4.0，5.0）分，恢复期mRS 2.0（1.0，3.0）分。自身免疫性脑炎（AE）峰期mRS 4.0（3.0，5.0）分。AE期症状包括：精神行为异常10例（10/10），记忆力下降10例（10/10），运动障碍5例（5/10），自主神经功能障碍5例（5/10），言语障碍4例（4/10），癫痫发作2例（2/10），意识水平下降2例（2/10），症状数4（2，6）个/例。AE期，脑脊液抗N-甲基-D-天冬氨酸受体（NMDAR）抗体阳性率为8/10，血清抗体阳性率为2/10。神经影像学显示AE期8例病灶范围增大，1例病灶缩小，1例无明显变化。AE期10例均给予一线治疗，2例加用长程免疫治疗，9例患者病情明显缓解，mRS为2.0（1.0，4.0）分，随诊mRS为1.0（0，2.0）分。
PVEAE可呈典型双峰脑炎表型、假单峰表型或单峰表型，在AE阶段脑脊液抗体由阴转阳。需重视该病的识别与诊断，确诊后积极免疫治疗。
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病毒感染作为自身免疫性脑炎（AE）的主要诱因备受关注。病毒性脑炎是AE的诱因之一。2018年Armangue等[1]研究发现单纯疱疹病毒脑炎（HSE）后继发抗N-甲基-D-天冬氨酸受体（NMDAR）脑炎等类型AE的发病率为27%。目前国内缺少成人病毒性脑炎后AE（PVEAE）的病例组报道，本研究回顾性分析10例成人PVEAE的临床特点，以提供PVEAE的诊治经验与建议。
2014年11月至2019年10月北京协和医院收治的脑炎病例。入组标准：AE符合《中国自身免疫性脑炎诊治专家共识》[2]的AE确诊标准和（或）Gruas等[3]的自身免疫性边缘性脑炎标准。病毒性脑炎的诊断标准：流行性乙型脑炎确诊主要依据为血清或者脑脊液（CSF）抗流行性乙型脑炎病毒IgM阳性。HSE确诊主要依据为CSF单纯疱疹病毒1型（HSV-1）DNA，或者CSF HSV-1-IgM阳性，或者HSV-1-IgG阳性并在恢复期滴度升高。所有的患者或其监护人签署知情同意书（北京协和医院伦理委员会的伦理审核编号：JS-891）。
本研究为横断面研究，采用北京协和医院《脑炎与副肿瘤综合征登记项目》流程对患者进行评估、登记[4]。（1）症状学：主要症状包括：精神行为异常、记忆力下降、语言障碍/缄默、癫痫发作、运动障碍、意识水平下降、自主神经功能障碍、中枢性低通气，改良Rankin评分（mRS）；（2）病程特点：记录病情演变的重要时间节点、达峰时间；（3）常规性实验室化验检查；（4）脑脊液学与AE抗体谱检测等；（5）神经影像学；（6）肿瘤学；（7）治疗：包括一线免疫治疗、二线免疫治疗和长程免疫治疗[2]。统计学处理采用Microsoft Excel 2016进行统计分析。偏态分布的计量资料采用[M（Q1，Q3）]进行统计描述；计数资料用绝对值比表示。
共10例，年龄44（18，66）岁，其中HSE患者9例，年龄为23~66岁，流行性乙型脑炎患者1例，18岁。男女比为1︰1。既往史：除病例2既往有子宫肌瘤病史，其余病例均无肿瘤病史。全部病例均未合并畸胎瘤等AE相关肿瘤。
均急性起病。病毒性脑炎期与AE期的间隔时间：9例为37（24，60）d，1例（病例7）的两次脑炎发作之间无明显间隔。病毒性脑炎期的症状：发热9例，精神行为异常8例（8/10），记忆力下降4例（4/10），运动障碍1例（1/10），自主神经功能障碍1例（1/10，一过性低血压），言语障碍3例（3/10），癫痫发作4例（4/10），意识水平下降4例（4/10），中枢性低通气0例，病毒性脑炎期症状数（除发热外）为2.5（1.0，4.0）个/例。AE期的症状：精神行为异常10例（10/10），记忆力下降10例（10/10），运动障碍5例（5/10），自主神经功能障碍5例（5/10），言语障碍4例（4/10），癫痫发作2例（2/10），意识水平下降2例（2/10），中枢性低通气0例，AE期症状数4（2，6）个/例。
病毒性脑炎峰期，CSF白细胞数为[41（10，335）]×106/L，蛋白0.50（0.21，1.78）g/L。AE峰期，CSF白细胞数为[9.5（0，36.0）]×106/L，蛋白0.62（0.39，0.97）g/L，葡萄糖3.95（2.73，6.50）mmol/L，氯化物123.5（121，125）mmol/L，CSF特异性寡克隆区带（SOB）阳性者9例，余1例无数据。CSF抗NMDAR抗体阳性8例，余2例阴性；血清抗NMDAR抗体阳性3例，余7例阴性。其他类型抗神经元抗体检测均阴性。AE相关抗体谱中的其他抗体均阴性。
病例5在AE期及恢复期持续监测周围血T、B淋巴细胞亚群计数。AE初期：B细胞315×106/L，CD3+T细胞1 845×106/L，CD4+T细胞714×106/L，CD8+T细胞926×106/L；AE峰期：B细胞1 102×106/L，CD3+T细胞3 795×106/L，CD4+T细胞1 585×106/L，CD8+T细胞1 876×106/L；AE恢复期：B细胞282×106/L，CD3+T细胞1 855×106/L，CD4+T细胞795×106/L，CD8+T细胞809×106/L。可观察到免疫细胞在AE期上升达到峰值，而后回落的趋势。
病毒性脑炎期头MRI异常信号范围累及颞叶、额叶、岛叶、扣带回，AE期病变范围较前扩大者8例，较前无明显变化者1例，较前缩小者1例（图1）。
诊断：8例诊断为HSE后抗NMDAR脑炎，1例诊断为HSE后可能的AE，1例诊断为流行性乙型脑炎后可能的AE。全部患者接受了一线免疫治疗，其中10例糖皮质激素，其中2例接受静脉甲泼尼龙冲击治疗，9例采用静脉注射免疫球蛋白（IVIg），2例接受吗替麦考酚酯的长程免疫治疗。转归：治疗后9例症状短期内缓解，所有患者长期症状均缓解。病程中mRS动态变化：病毒性脑炎峰期4.5（4.0，5.0）分，病毒性脑炎恢复期2.0（1.0，3.0）分；AE峰期4.0（3.0，5.0）分，AE短期恢复2.0（1.0，4.0）分，AE长期恢复1.0（0，1.0）分。所有患者在随访期间无复发。
抗NMDAR脑炎是一种以神经精神症状伴CSF抗NMDA受体GluN1亚单位抗体阳性为特征的免疫性疾病[5]。畸胎瘤是常见诱因，但中国人群该比例偏低[6,7]。女性患者合并卵巢畸胎瘤的比例为29.4%[6]，而男性患者合并肿瘤者极罕见[8]。感染为抗NMDAR脑炎的诱因之一，26%~70%的抗NMDAR脑炎患者存在病毒感染样前驱症状或者前驱感染事件[9]，其中HSE与AE的关系一直受到关注。所谓HSE之后"二次脑炎"的报道可追溯到Wang等[10]在1994年的儿童脑炎病例组报告。2012年Prüss等[11]证实在30%的HSE患者病程中可出现抗NMDAR抗体由阴转阳的动态变化。2014年伍妘等[12]报道儿童HSE后继发抗NMDAR脑炎的国内病例。Armangue等[1]的前瞻研究显示：27%的HSE患者可在起病后2~16周（中位32 d）内继发AE，以抗NMDAR脑炎为主，其余包括抗GABAA受体抗体及未知抗原等抗体[1,8]。在一些HSE患者中，随访期内血清或CSF中可检出AE抗体，但临床上无"二次脑炎"的症状，仅表现为单峰脑炎病程[1]。我们推测AE期的轻症表现可能顿挫或者自限，或者被病毒性脑炎的后遗症状掩盖。
本组病例多呈现典型的"双峰脑炎"病程，第一峰是以发热、精神行为异常、癫痫发作为主要症状的病毒性脑炎期，经抗病毒治疗后症状缓解；第二峰为AE期，以精神行为异常为最突出的表现，还包括记忆力下降，自主神经功能障碍，运动障碍等。我们的研究提示，在AE期，患者的脑炎主要症状数多于病毒性脑炎期，这可能与抗NMDAR脑炎弥漫性脑炎的特点有关，因此，如果病毒性脑炎患者在高峰期后陆续出现更多样的脑炎症状，要考虑到继发AE的可能性。AE的症状与年龄相关，舞蹈手足徐动症为幼儿的特征性临床表现，而儿童和成人则是以精神行为异常为主[1,7,9,12,13]。因此，幼儿二次AE的临床表现更易被识别和诊断。而儿童和成人的第二峰与第一峰在表现上相似，易误诊为HSE复发[7,8]。
抗NMDAR脑炎期与HSE期在时间上可部分重叠，呈现"假单峰"病程，如病例7在整个病程中精神神经症状持续存在，无缓解后复发的典型过程，但其CSF的白细胞数量逐渐下降，CSF的SOB由阴转阳，抗NMDAR抗体转为阳性，头MRI所示的额颞岛叶的异常信号区域逐渐泛化，提示病程由HSE向抗NMDAR脑炎的进展。"假单峰表型"同样存在于其他报道中[1]。可见HSE后AE的早期鉴别具有一定挑战性，因此建议对恢复期HSE患者密切随访[8]。
本病例组AE阶段的CSF白细胞数较病毒性脑炎期白细胞数下降，而AE期CSF抗NMDAR抗体转阳，但血清抗NMDAR抗体阳性率仅有2/10。另外，本研究中CSF的SOB阳性比例10/10，而在其他抗NMDAR脑炎队列中，血清抗体阳性率为71.4%，CSF的SOB阳性率仅为16%[6]。PVEAE的这种鞘内体液免疫反应与外周分离的现象提示，PVEAE的抗神经抗体合成可能在鞘内启动。另外，病例5的周围血T、B淋巴细胞绝对值在AE初期快速上升达峰的现象，提示免疫激活的过程。复发期CSF的SOB阳性，以及周围血B淋巴细胞异常升高，或可作为拟诊PVEAE的参考依据，可能对某些抗体阴性病例的诊断具有一定意义。
除HSV-1以外，流行性乙型脑炎病毒也曾被报道过可诱发AE[15,16]。2001年Pradhan等[17]报道62例乙脑患者中6例出现了双峰脑炎的病程。Ma等[18]报道63例乙脑患者中5例脑炎复发，其中3例CSF抗NMDAR抗体阳性，乙脑后AE常见表现包括手足舞蹈、口角抽动、烦躁、姿势异常、缄默。本研究的病例10为乙脑患者，在病程第32天出现"二次脑炎"的症状，头MRI提示病灶增大，CSF的SOB阳性，免疫治疗后症状缓解，MRI显示病变缩小，虽然该例AE抗体谱检查阴性，但达到《中国自身免疫性脑炎诊治共识》的"可能的AE"诊断标准。PVEAE在AE阶段的诊断应依据相关共识的诊断标准[2,3]，抗神经抗体阴性者也可参考这些标准。
总之，PVEAE多数呈双峰脑炎的临床表型，少数因AE阶段轻症自限或者因缺少缓解间期（谷期）而呈单峰或假单峰表型。在AE阶段CSF抗神经抗体由阴转阳，并可见SOB阳性、周围血B淋巴细胞达峰等提示。PVEAE的免疫治疗以一线方案为主，总体预后良好。
所有作者均声明不存在利益冲突
