应用克唑替尼治疗复发、晚期ALK^＋ ALCL患者的短期疗效显著，主要不良反应轻微，包括视觉闪光、头晕和轻度的肝功能异常^[17]。Gambacorti-Passerini等^[18]采用克唑替尼单药治疗11例耐药和难治的ALK^＋淋巴瘤患者的研究结果显示，9例ALK^＋ ALCL患者获得CR，其中4例患者获得长期CR，最长缓解时间>40个月。与克唑替尼相关的不良反应轻微，主要包括视觉闪光、外周水肿、皮疹、中性粒细胞减少、肝功能异常等^[18]。采用克唑替尼治疗1例难治性ALK^＋ ALCL患者的病例报道结果显示，患者服用克唑替尼30个月后，CT、PET/CT等影像学检查结果提示，其仍获得完全的解剖学和代谢反应(complete anatomic and metabolic response)^[19]。在一项Ⅰ期临床试验中，采用克唑替尼治疗9例ALK^＋ ALCL患儿，7例获得CR^[13]。随后进行的Ⅱ期临床试验，纳入26例复发/难治性ALK^＋ ALCL患儿，并且将其分为165剂量组(口服克唑替尼165 mg/m²，n＝6)和280剂量组(280 mg/m²，n＝20)，2组患儿的总体反应率分别为83%和90%，CR率分别为83%和80%^[7]。ALK^＋ALCL患儿对克唑替尼的总体耐受性良好，主要不良反应为中性粒细胞减少、轻度视觉异常和转氨酶水平升高等^[7]。此外，另一项临床试验结果证实，克唑替尼单药治疗44例ALK^＋淋巴瘤患者的长期疗效显著，中位持续反应时间约为3年。患者对克唑替尼耐受性良好，常见的不良反应为腹泻和视觉障碍，并且均较为轻微^[20]。2例接受克唑替尼治疗的ALK^＋ ALCL患者在停用克唑替尼后，短期内复发。通过实时定量-PCR监测发现，患者接受克唑替尼治疗期间，外周血持续存在残留的肿瘤细胞^[21]。另有研究发现，ALK^＋ ALCL患者接受克唑替尼治疗期间，外周血中持续存在低水平的NPM-ALK转录产物^[13]。而NPM-ALK低水平表达为ALK^＋ ALCL复发提供了机会。因此，临床采用克唑替尼单药治疗ALK^＋ ALCL，若患者已获得良好疗效考虑停药时，应警惕停药后复发风险；若仍存在残留病灶，则可能需要长期使用克唑替尼或联合其他药物全面清除残留病灶。

文献报道，1例ALK^＋ ALCL患者经克唑替尼治疗后获得CR后，接受allo-HSCT，并一直处于CR状态，长期缓解时间>40个月^[18]。经克唑替尼治疗后接受HSCT可能是治疗复发/难治性ALK^＋ ALCL的一种安全、有效的方法，并且克唑替尼可用于allo-HSCT的桥接治疗和移植后的维持治疗^[22,23]。有研究报道，1例ALK^＋ ALCL患者经克唑替尼治疗约4个月后接受HSCT，移植后继续接受克唑替尼治疗超过4年，在此期间一直处于无病生存状态^[20]。以上结果证实，克唑替尼作为HSCT的桥接治疗和移植后维持治疗的可行性。以克唑替尼作为HSCT的桥接治疗药物，对于复发/难治性ALK^＋ ALCL患者可能是一种很有希望的治疗方法。值得注意的是，一项临床研究发现，克唑替尼在HSCT治疗无效的ALK^＋ ALCL患者中，表现出抗肿瘤活性^[18]。这提示，针对一线治疗无效的ALK^＋ ALCL患者，早期使用克唑替尼可能会取得较好的疗效。目前，就克唑替尼序贯HSCT治疗复发/难治性ALK^＋ ALCL的临床研究有限，其确切疗效及标准治疗方案，尚需要进一步的临床研究探索。

克唑替尼联合力达霉素(lidamycin，LDM)协同诱导ALK^＋ ALCL细胞凋亡与抑制细胞生长，二者联合治疗的抗肿瘤活性不仅优于克唑替尼单药治疗，而且与单药治疗相比，未见不良反应明显增强^[1]。Hudson等^[24]研究结果显示，克唑替尼与BV，以及长春新碱联合治疗，可产生协同抗肿瘤作用。1例接受克唑替尼治疗后疾病进展的ALK^＋ ALCL患者，对BV表现出长期的治疗反应^[18]。病例报道结果显示，1例接受克唑替尼治疗的ALK^＋ ALCL患者，疾病进展后接受BV治疗，患者临床症状好转，并且接受allo-HSCT后获得CR^[25]。上述研究结果提示，克唑替尼与BV不产生交叉耐药，二者联合应用可能是一种很有临床应用前景的ALK^＋ ALCL治疗方案。一项体外细胞培养研究表明，ALK^＋ALCL细胞的B细胞淋巴瘤/白血病(B cell lymphoma/ leukemia，BCL)2蛋白表达水平下调，可显著促进克唑替尼对ALK^＋ ALCL细胞的细胞毒作用；通过下调BCL2蛋白表达水平，并且联合克唑替尼处理ALK^＋ ALCL细胞，可增加细胞的凋亡^[26]。另有体外细胞培养研究证实，克唑替尼联合ALK下游信号通路蛋白哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin，mTOR)的靶向抑制剂依维莫司，可协同抑制ALK^＋ ALCL细胞的增殖^[27]。克唑替尼联合其他药物治可能是一种颇具潜力的ALK^＋ ALCL治疗方案，但药物剂量的选择、治疗时间、不良反应等问题，均需要进一步的临床研究证实。

虽然克唑替尼在治疗ALK^＋ ALCL中显示出很好的疗效，但是部分患者仍然发生获得性耐药，导致疾病进展和复发。这是克唑替尼治疗ALK^＋ ALCL患者失败的主要原因^[28,29]。目前，研究发现的ALK^＋ ALCL对克唑替尼耐药的机制主要包括：ALK依赖型的ALK激酶域二次突变、ALK基因扩增，以及非ALK依赖型存活途径的激活等^[3,28]。为了克服ALK^＋ ALCL对克唑替尼的耐药性，已开发出第2、3代的ALK抑制剂^[3,29]。尽管ALK^＋ ALCL患者接受第1代ALK抑制剂治疗后获得耐药性，但是大多数患者耐药后肿瘤进展的致病机制，仍然依赖于ALK信号转导，并且对第2代ALK抑制剂敏感^[3]。3例接受第2代ALK抑制剂色瑞替尼治疗的晚期、复发ALK^＋ ALCL患者的疗效明显，其中2例患者获得CR，1例获得PR，持续缓解时间均>20个月，并且不良反应均可耐受^[30]。一项细胞体外培养实验结果提示，克唑替尼间断给药较持续给药，可能对耐药性ALK^＋肿瘤细胞具有更好的诱导杀伤作用^[31]。ALK^＋ALCL细胞及其微环境、ALK^＋ALCL细胞的代谢改变，以及免疫逃逸等机制，亦可能参与ALK^＋ ALCL的发病过程^[2]。对ALK^＋ ALCL发病机制的深入研究，可能为耐药性ALK^＋ ALCL提供新的治疗方案。一项纳入95例ALK^＋ ALCL患儿的临床试验结果显示，患儿化疗前血浆ALK抗体滴度与其复发风险呈负相关关系(P<0.01)^[32]。此外，ALK^＋ ALCL细胞可通过激活STAT3和GRB2/SOS1信号通路，表达高水平的程序性死亡因子配体(programmed death-ligand，PD-L)-1蛋白^[33]，导致ALK^＋ ALCL细胞对克唑替尼耐药。这些研究结果均为ALK^＋ ALCL的免疫治疗提供新的潜在靶点^[3]。免疫干预策略可能成为对克唑替尼耐药的ALK^＋ ALCL患者可供选择的治疗方案之一。ALK^＋ ALCL患者对克唑替尼的耐药机制复杂，对耐药性突变的持续监测对耐药ALK^＋ ALCL患者的治疗选择非常重要。而阐明ALK耐药性的机制，可以探索ALK^＋ ALCL新治疗策略，改善患者预后。

多项研究结果表明，克唑替尼作为ALK的靶向抑制剂，其治疗ALK^＋ ALCL患者的疗效明显，不良反应可耐受。一项Ⅰb期临床试验(PROFILE 1013)采用克唑替尼单药治疗18例ALK^＋ ALCL患者的结果显示，患者2年OS率与已报道的一线化疗方案CHOP相似，可达70%，并且患者2年的疾病无进展生存率>60%^[20]。目前尚无克唑替尼与一线治疗方案的随机对照、双盲、大样本临床研究证据，证明克唑替尼的优越性。因此，克唑替尼单药或联合其他药物的治疗方案，能否作为ALK^＋ ALCL的一线治疗方案尚无定论。克唑替尼联合常规化疗方案治疗初诊ALK^＋ ALCL患者的COG(Children′s Oncology Group)试验Ⅱ期研究(NCT01979536)正在进行中^[7]。NCCN T细胞淋巴瘤临床实践指南(2019年，第2版)推荐，治疗ALK^＋ ALCL的一线方案为BV＋CHP方案，而克唑替尼仍是ALK^＋ ALCL的二线治疗方案^[34]。将来，克唑替尼能否以单药或联合给药的形式作为ALK^＋ ALCL的一线治疗方案，需要更多的临床研究结果证实。